临床治疗缺血性卒中的研究进展

2021-01-10李小慧陈文武董书理张永乾李晓晖

世界最新医学信息文摘 2021年35期

李小慧，陈文武，董书理，张永乾，李晓晖

(河南大学第一附属医院，河南开封 475004)

0 引言

脑中风又称为脑卒中，是引起全世界人口死亡和长期致残的主要原因，包括缺血性和出血性卒中，其中缺血性中风占约87%[1]。虽然卒中的患病率、发病率、致死致残率呈下降趋势，但在全球范围内，卒中患者的绝对数量和卒中总负担仍呈上升趋势[2]。

当发生脑梗塞之后，相应的脑组织缺血缺氧丧失能量供应，而后伴随中心脑组织坏死，周围形成缺血半暗带。坏死发生后组织发生不可逆损伤，而缺血半暗带会随缺血时间延长和缺血程度加重而丧失挽救机遇。脑梗死发生早期，血管闭塞再通十分常见，即便如此，缺血区供血的快速恢复会引发一系列“瀑布式”级联反应，继续造成脑损害。目前神经细胞损伤的机制研究主要涉及细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤和再灌注损伤、以及凋亡、自噬等。针对以上机制治疗缺血性卒中较为有效的办法是在损伤急性期挽救缺血半暗带，对缺血及受损脑组织在有限时间内及时恢复血流灌注是治疗的主要途径。

1 目前临床药物以及外科治疗

目前在临床中，有多种治疗方式应用于缺血性脑卒中，目前采取的主要方式为药物治疗，研究治疗缺血性脑卒中的过程中历尽波折，药物研发历程异常艰辛，但仍取得了众多令人为之振奋的成果。临床治疗缺血性卒中药物目前主要分为几类：溶栓类药物、抗血小板聚集药物、抗凝药物、神经保护药物等，同时相应机制的其它治疗方式也应运而生。

1.1 溶栓治疗

目前问世的已有四代溶栓药物。以尿激酶、链激酶为代表的第一代溶栓药，属于纤维蛋白溶解剂，以低廉的价格及特异性为主要特点。尿激酶与链激酶溶栓作用相似，但尿激酶过敏反应及低血压反应相对链激酶较少。链激酶因长期使用容易导致全身性纤溶状态，引起抗药性、发热和变态反应、增加出血等风险发生，目前已不推荐使用。

在第一代基础上，产生了一类低不良反应、出血风险，高特异性及高再通率的二代溶栓药，以阿替普酶(重组人组织型纤溶酶原激活剂，rt‐PA)及组织型纤溶酶原激活剂 (t-PA)为代表。溶栓的时间窗在临床上是一个争议性的问题，其直接影响溶栓的可行性及使用效果。在卒中发作4.5小时内给予rt-PA溶栓治疗可显著改善轻型卒中患者的神经功能[3]。研究发现，t-PA和牛磺酸联用时可延长时间窗，其机制可能与维持胞内Ca2+稳态及抑制内质网应激有关[4]。

鉴于第二代溶栓药物半衰期短、给药剂量大、价格昂贵，出血风险大，在其基础上进行改善，新型溶栓药物问世。其半衰期长，特异性高，溶栓率高，以瑞替普酶为代表，瑞替普酶在临床上半衰期较长，对血凝块有较好的穿透力并与血栓的结合程度较上一代药物更为紧密，溶栓作用优于阿替普酶。但基于第三代溶栓药物剂量、有效时间窗研究尚未完善，仍需进一步研究。目前新一代的溶栓药物正在研制中，如血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)，它具有抑制血小板合成和降低血浆纤溶酶原激活物浓度的作用，进而升高t-PA的浓度，达到溶栓目标。急性脑卒中溶栓后发生最主要的并发症为出血转化，是使用t-PA溶栓后致死和致残的重要原因。研究表明[5]，发生出血转化涉及到多方面分子机制，包括t-PA-LRP通路、t-PA-APC通路、t-PAPDGF-C通路、t-PA-NMDAR通路。目前针对这些通路设计并研发了一系列靶向药物，而天然产物其多靶点成为药物研究热点，但迄今效果并不尽如人意。这可能与药物治疗策略(预防或治疗)、给药时间(缺血后多长时间)、给药剂量及观察指标的选择有关[6]。基于临床和基础研究结果相差较大，后续研发的实验模型设计也需尽量模拟人体发生出血转化的情况。

1.2 机械取栓

及时对卒中后闭塞血管进行血流开通可明显降低致残、致死率。在静脉溶栓基础上，血管内机械取栓术的开展，与单独采用静脉溶栓的成功率相比有显著的提高。其基本工作原理是将取栓器械经由股动脉穿刺导入闭塞血管取出血栓，从而重新恢复血流供应及神经功能[7]。治疗脑卒中时，在时间窗内(4.5h内)恢复脑灌注最有效的办法为溶栓治疗，但在此时间窗内能及时到达医院并得到有效治疗的病人数量有限。机械取栓术应用于急性脑梗塞治疗，因其较之前有限的溶栓时间窗相对延长(于前循环中6 h，后循环24 h)、较高的大血管开通率等优势在从而被逐渐应用于临床。静脉溶栓后桥接机械取栓术疗效更加显著，预后好，值得在临床治疗中推广[8]。然而，机械取栓是一种介入治疗，血管内皮因此而损伤，损伤的部位可再次导致血栓形成。此外，取栓过程中破碎的血栓会阻塞远端血管，影响患者的预后。因此，使用有效药物进行合理的溶栓治疗已成为临床医师应考虑的问题[9]。

1.3 神经保护药物

卒中一旦发生，脑组织对感应缺血缺氧的信号异常敏感，极易造成缺血再灌注损伤。其主要表现为脑细胞水肿及脑细胞坏死。缺血的脑细胞ATP明显减少，膜上能量依赖离子泵功能障碍，致使细胞内高Na+高Ca2+，再灌注后产生大量ROS，从而在脑组织中产生很强的脂质过氧化反应[10]。根据这些损伤机制，大量神经保护药物应运而生，且临床前期实验结果优异，然而在Ⅱ/Ⅲ期临床实验中，大量的神经保护药物未体现出明显疗效。目前临床中用于治疗和预防的神经保护药物主要分为几类：自由基清除剂、钙离子拮抗剂、细胞膜稳定剂、神经营养因子、谷氨酸释放抑制剂、抗炎因子、谷氨酸拮抗剂、GABA受体激动剂、白细胞黏附抑制剂等。随着研究抗氧化剂的发展，抗氧化剂通过不同环节发挥其抗氧化作用的药物联合方式得到了广泛的认同。在安红[11]的研究中发现，亚低温+吩噻嗪类药物的使用，显著增强了处于亚低温下的神经保护作用。在孙慧[12]等人的研究中发现，氟西汀+尼莫地平使用，可明显降低脑梗死体积，并改善认知功能损伤和行为学，研究其机制，可能与脑中炎症反应减少，BDNF水平升高相关。事实上，联合应用神经保护剂对于缺血性脑损伤应具有显著治疗意义，但是目前为止，神经保护剂应用于中风患者的治疗效果仍不尽人意，具体原因仍需要进一步研究。因此，神经保护剂的研发需要进一步结合相关病理机制及靶点研究进行，从而有效发挥其相应作用。

1.4 抗血小板聚集药物

抗血小板药物在治疗和预防心脑血管疾病方面应用较广，常用的抗血小板药物可分为水杨酸类、噻吩并吡啶类、ATP类似物及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等，其中阿司匹林和氯吡格雷在脑卒中治疗及心脑血管疾病一级和二级预防中应用较为广泛[13]。在抑制血小板聚集过程中，通过与非选择性氧合酶-1(COX-1)的529号位点的丝氨酸残基发生不可逆转的乙酰化反应，从而使COX-1失活，进而抑制花生四烯酸(AA)代谢，导致其代谢产物血栓素A2(TXA2)生成减少是阿司匹林发挥的主要作用机制。TXA2在促血小板聚集上发挥重大作用，因此减少其生成可有效抑制血小板聚集。目前研究表明，对缺血性脑卒中患者进行抗血小板治疗效果确切，但由于个体用药依从性差异和缺血性脑卒中高复发等原因，部分缺血性脑卒中患者即使进行了规范的抗血小板治疗，卒中再发风险仍较高[14]。提高治疗效果及改善患者预后，仍需要对相关机制进一步深入研究。

1.5 抗凝药物

在预防超早期急性脑卒中的复发，改善侧支循环及防止深静脉血栓形成过程中，抗凝药物治疗发挥了重要作用。临床上较常见的抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素以及华法林等。临床上应用低分子肝素作为首选抗凝药物正是因其较低不良反应率和较高的安全性。与之相比，华法林起效时间较慢，仅适用于预防脑梗死或者治疗缓慢进展脑梗死病例[15]。窦晓丽[16]等研究显示，将华法林同时联合低分子肝素对对颅内的静脉窦血栓进行早期抗凝治疗，可降低神经功能缺损程度，改善患者的凝血指标。

2 新型疗法

2.1 干细胞疗法

近年来，在治疗多种脑部疾病中，干细胞移植在动物实验中取得了较好的实验结果，显示出其优势潜力。自1992年，Reynolds等从成年小鼠的纹状体中分离出具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞群，被提议作为神经干细胞(NSC)，干细胞在治疗神经系统疾病方面带来了很大的希望[17]。后续研究，以骨髓干细胞最为多见。其优势主要表现为：一方面，骨髓干细胞是一类分化潜能较高的干细胞，取材方便、制备容易、稳定性好；将骨髓干细胞诱导分化后，其可向神经胶质细胞、神经细胞进行分化[18]；同时，骨髓干细胞的免疫原性较低，不会诱发剧烈的排斥反应，可进行同种异体移植[19]。在动物缺血性脑卒中模型中，干细胞治疗发挥神经保护作用可通过抑制炎症和凋亡，减小脑梗死体积，释放生长因子和营养因子等增强内源性修复机制，移植后的干细胞可在宿主内进行分化、替代和整合，继之更好地替代损伤的脑细胞，从而更好地发挥治疗作用[20]。在移植研究方面，Jin等比较了立体定向直接注入纹状体、注射人脑室和静滴3种移植方法，发现经静脉移植到达缺血区的神经干细胞数量最少[21]。此外，相比溶栓明确的时间窗，干细胞疗法的时间窗更长。近年来随着研究的深入，利用干细胞治疗脑中风已成为中风治疗领域的热点，相信日后应用干细胞疗法会更成熟、广泛地应用于临床治疗脑卒中以及其他脑部疾病。

2.2 P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp) 抑制剂

P-糖蛋白 (P-glycoprotein，P-gp) 由多药耐药 (multidrug resistance，MDR) 基因编码，是三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate，ATP) 结合盒转运蛋白家族的成员之一。P-gp在许多神经系统疾病如癫痫、脑缺血时表达增高，从而导致治疗药物不能进入脑内，使这些疾病临床疗效不尽人意。P-gp抑制剂可抑制P-gp的上调，提高血药浓度，目前的P-gp共有四代抑制剂，在动物实验中，P-gp抑制剂展现出的治疗效果尚可，但是目前关于 P-gp抑制剂在难治性癫痫人群中功效尚不明确[22]。研究缺血性脑卒中P-gp上调的特异性抑制剂，并与神经保护药物联合应用，从而改善疗效具有重要的临床意义。

2.3 ROS预处理

卒中发生后，脑组织内缺氧缺血继之产生大量ROS，迅速对脑组织产生破坏。以往研究认为应全面消除ROS以降低氧化应激损伤。进一步研究表明，缺血缺氧后机体产生的ROS可激活缺氧诱导因子 (HIF) 和其下游通路的作用，而缺血后期发生的神经发生、神经干细胞分化、HIF-1激活的Notch通路及神经迁移与、缺氧诱发的生长因子的改变 (如：表皮生长因子激活、成纤维细胞生长因子-2上调、依赖于激酶抑制剂p27的下调的细胞周期蛋白) 及Wnt/β-catenin通路息息相关，由此可见，一定含量的ROS经信号通路参与在缺血脑组织后期恢复中发挥其作用[23]。同时，应用ROS预处理试验可增加神经元发挥抵御谷氨酸盐毒性，由此推测氧化应激可一定程度上促进神经元耐受[24]。ROS并非永远都扮演着消极角色，其积极作用亟需相关研究揭示并合理应用。