态靶结合辨治多囊卵巢综合征高雄激素血症

2021-01-03张莉莉仝小林赵林华赵红玉刘新敏

世界中医药 2021年22期

张莉莉仝小林赵林华赵红玉刘新敏

摘要高雄激素血症（HA）是多囊卵巢综合征（PCOS）的重要内分泌特征之一。笔者临证时在辨证论治的基础上结合“态靶因果”处方策略，认为PCOS-HA核心病机为“热”，根据“分类-分证”思想，结合门诊病例，初步构建PCOS-HA“分类-分证”辨治方案，对上、中、下三焦3类PCOS-HA的热态进行分析，总结辨证要点，提出调治热态内环境的靶向方——凉膈散、黄连阿胶汤、半夏泻心汤、知柏地黄汤、丹栀逍遥散，以及靶向药——黄芩、黄连、栀子、知母、生地黄、黄柏等。

关键词多囊卵巢综合征;高雄激素血症;态靶因果;上焦;中焦;下焦;中医药治疗

Abstract Hyperandrogenemia （HA） is one of the important endocrine features of polycystic ovary syndrome （PCOS）.On the basis of syndrome differentiation and treatment，combined with the prescription strategy of “state target cause and effect”，the author thinks that the core pathogenesis of PCOS-HA is “heat”.According to the idea of “classification-sub-syndrome” and combined with outpatient cases，the scheme of “classification-sub-syndrome differentiation” of PCOS-HA is preliminarily constructed.The heat state of upper，middle and lower triple jiao PCOS-HA is analyzed，and the main points of syndrome differentiation are summarized.We put forward the target prescription of regulating hot internal environment-Liangge Powder，Huanglian Ejiao Decoction，Banxia Xiexin Decoction，Zhibai Dihuang Decoction，Danzhi Xiaoyao Powder，and target drugs-Radix Scutellariae，Rhizoma Coptidis， Fructus Gardeniae，Rhizoma Anemarrhenae， Radix Rehmanniae Recens，Cortex Phellodendri.

Keywords Polycystic ovary syndrome; Hyperandrogenemia; Target cause and effect; Upper-jiao; Middle-jiao; Lower-jiao; Treatment with traditional Chinese medicine

中圖分类号：R249.2/.7;R271.9文献标识码：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.020

多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是妇科常见的生殖内分泌紊乱性疾病，在育龄期妇女中发病率为5%～10%[1]，中国为5.6%[2]。随着生活方式、环境等改变，其发病率具有上升趋势[3]。

该病病因尚不明确，临床表现具有高度异质性。高雄激素血症（Hyperandrogenism，HA）在PCOS的发生、发展中占有重要地位，是该病重要的病理特征，被列为PCOS的诊断标准之一[4]。研究显示，80%～85%的HA患者最终被诊断为PCOS[5];80%～85%的PCOS患者具有雄激素增多症[6]。过高的雄激素水平可抑制卵巢内卵泡的成熟，导致卵泡闭锁，无法形成优势卵泡，临床表现为月经稀发、闭经、不孕等，严重影响患者身心健康。因此，降低雄激素是PCOS的基础治疗之一。

现代医学针对PCOS-HA的发病机制，从不同的病理角度进行治疗，有较高的精准性，但是现有降低雄激素药物的作用靶点并非针对卵泡的发育及成熟。如何既降低血清雄激素水平，又促进卵泡的发育以提高患者的排卵率和妊娠率，是治疗面临的难题。

中医药作为我国独特的医疗资源，在改善PCOS-HA患者临床表现、生化指标等方面具有一定的优势[7]。整体观念和辨证论治在中医治疗该病过程中起到十分关键的作用。然而，整体观重视当下证候，缺乏对疾病全程认识，刻强轴弱;辨证论治对疾病针对性弱，疗效难以复制，个强群弱。中医的优点也是缺点;如何有效调控疾病的理化指标一直是中医的短板。面对这些困境，提示我们有必要寻求一种新的辨治方略，抓准PCOS-HA的核心病机，提高临床治疗的精准性和疗效的可重复性。

1 “态靶因果”辨治方略思想

“态靶因果”辨治策略是中国中医科学院广安门医院仝小林院士根据多年临床实践提出的中医辨治处方策略，提倡中药药理学研究结果的临床回归[8]。该思想强调，中医应当充分借鉴现代医疗下对疾病全貌认知的成果，按照中医的思维，重新审视疾病的全过程，对疾病进行分类、分期、分证[9]。抓住每个时期“态”的核心病机，实现对疾病全方位的、动态的、连续的认识，把握疾病的发展态势。运用“打靶”，消除调态理念在疾病治疗中靶向性不够明确的局限性，增强中医用药的精准性。该思想将宏观辨证和微观辨证相结合，补中医整体观、个体化之不足。

2 PCOS-HA的“态靶因果”分析

“病者，失衡之态也”。“态”，即机体的阴阳平衡被打破后出现的各种病态，体现疾病发展的态势[10]。根据长期临床观察和试验研究，笔者发现PCOS-HA这类患者所处之态为“热态”。

“靶”即目标，指机体阴阳失衡状态下所出现的具体疾病、临床症状、理化指标[10]。打靶运用的靶向方靶向药，补中医调态之不足。PCOS-HA的靶为疾病本身、血清睾酮水平升高以及临床表现的多毛、痤疮、面部多油、月经稀发、不孕等症状。

“因”指导致机体出现病态的原因[10]。寻求疾病发生的原因并准确截断，可有效防治疾病。PCOS-HA的病因至今尚不清楚。寻找该病发生的原因，审因论治，从源头上改善发病的环境是我们目前努力的方向。

“果”是“既病防变”的“治未病”思想在治疗中的体现[10]，PCOS-HA的果是指子宫、乳腺、心脑血管等重要器官的并发症。

3 寻找态靶同调的靶向方靶向药，提高治疗的精准性

按照中医思维，审视PCOS-HA的全过程，笔者认为该病核心病机是“热”，具体可分为上焦、中焦、下焦三类。临证时在符合每一类辨证的基础上，选择具有降低血清睾酮作用的“态靶同调”药物，提高治疗的靶向性。此外，“靶向药”的剂量要根据临床循证研究和药理研究，在安全性和有效性之间，选择一个合理的剂量。所用药物的剂量，有时需要四两拨千斤，有时则需重剂起沉疴，以实现中医治疗的精准化，推动中医方药用量科学化。

3.1 上焦类

3.1.1 热态的解析按照仝小林院士的“四焦”理論，上焦即胸腔[11]，主要是心肺所在，主气血循环，以畅为要。PCOS-HA患者上焦之热主要来源于以下2个方面：1）该类患者常伴有的焦虑、抑郁不良精神症状，或影响血液运行，心脉不畅，心火上炎;或致肺郁，如《黄帝内经》记载：“诸气愤郁，皆属于肺。”气机运行不畅，久之郁而化火。2）中下二焦之热，循经上炎所致。

3.1.2 辨证要点此类患者常见的临床表现是面红、口干、多汗、前胸热、面部痤疮、舌红、苔黄、脉滑数等;若热扰心神，则伴心烦、失眠等症。

3.1.3 靶向方靶向药靶向方：凉膈散、黄连阿胶汤。靶向药：黄芩10～30 g、栀子10～15 g，黄连10～15 g等。

3.1.4 验案举隅某，女，23岁，主因“月经错后12年”于2019年6月17日初诊。患者自12岁初潮即月经错后，2～7个月行经1次，量多，有血块，经期无腰腹疼痛，经前反复面部痤疮。2013年于当地医院诊断为PCOS，之后至今间断口服达英-35、黄体酮胶丸等。服药期间月经正常来潮，停药后复后错。自2018年11月始已停服达英-35。次末次月经2018年11月（服达英-35行经），末次月经2019年6月7日（服用黄体酮胶丸行经）。于2019年6月10日来我院查女性激素示：雌二醇（E2）32（21～251）pg/mL，促卵泡激素（FSH）4.9（3.03～8.08）mIU/mL，泌乳素（PRL）10.57（5.18～26.53）ng/mL，睾酮（T）0.64（0.108～0.569）ng/mL，黄体生成素（LH）8.63（1.8～11.78）mIU/mL，孕酮（P）0.27（0.1～0.3）ng/mL，雄烯二酮（AND）16.8（1～12.2）nmol/L，硫酸去氢表雄酮（DHEA-SO4）7.9（0.95～11.67）μmol/L。查超声显示：子宫大小4.2 cm×3.8 cm×2.7 cm，内膜厚0.6 cm，双侧卵巢呈多囊样改变。刻下症：面部痤疮，入睡难，多梦，眠不解乏，心烦，乏力，口、唇干欲凉饮，纳食可，大便日1次，偏干，舌质红，苔薄黄，脉弦滑。西医诊断：PCOS;中医诊断：月经后期，证属上焦热盛;治法：清热泻火，佐以滋阴安眠，处方：黄芩20 g、黄连6 g、白芍30 g、生地黄30 g、炒酸枣仁20 g、百合15 g、知母15 g、郁金15 g。28剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。2019年7月22日二诊：月经于2019年7月6日来潮，量中等，色鲜红，血块较前减少。2019年7月22日复查女性激素均正常，其中T 0.5 ng/mL。刻下面部痤疮、入睡难、多梦、心烦等症较前明显好转，口、唇干消失，大便正常，舌质红，苔薄黄，脉弦滑。患者上焦热盛的状态已大部分祛除，且血清睾酮水平已降至正常范围，故改以它法以调经。

按：该患者自初潮起即月经错后，西医已明确诊断为PCOS。根据面部痤疮，入睡难，多梦，眠不解乏，心烦，乏力，口、唇干欲凉饮等热盛的表现，结合舌脉，参照女性激素理化指标，可知患者为“上焦热”类PCOS-HA。治疗以黄连阿胶汤纠正患者上焦“热态”内环境，佐以知母、百合、炒酸枣仁滋阴养血安神。考虑患者经期血块多，故用郁金行气活血解郁。二诊时患者痤疮、入睡难、多梦、心烦已明显好转，口、唇干消失，说明患者之前所处的上焦火盛的状态已基本祛除，血清睾酮也已降至正常范围。

3.2 中焦类

3.2.1 热态的分析中焦即腹腔，主饮食水谷的消化、吸收、运输和排泄[7]。中焦之热，主要来源于以下3个方面：1）湿郁化热：长期饮食不节，或嗜食肥甘厚味，损伤脾胃，或素体脾胃虚弱，“内不能运水谷之湿，外复感时令之湿”（吴鞠通《温病条辨》），久之湿郁化热。2）胃热脾虚：“肥者令人内热，甘者令人中满（《素闻·奇病论》）”，PCOS-HA肥胖患者热郁于胃则胃气不降，脾虚则清阳不升，从而形成中焦胃热脾虚的状态。3）上、下焦之热不解传变而来。

3.2.2 辨证要点此类患者多表现为饥不欲食，胃脘部灼热嘈杂，反复口腔溃疡，手心热，早饱，脘痞，大便溏或黏臭，舌体胖大，苔黄腻，脉濡数。

3.2.3 靶向方靶向药靶向方：半夏泻心汤。靶向药：黄连6～24 g、清半夏9 g等。

3.2.4 验案举隅某，女，34岁，主因“闭经7年”于2019年3月26日初诊。患者近7年6～8个月行径1次，量少，1 d干净，色鲜红，无血块。曾间断服用黄体酮胶丸，余未行特殊治疗。次末次月经2019年1月9日，周期6个月。末次月经2019年3月16日（服用黄体酮胶丸），于2019年3月17日在我院查女性激素示：E2 49 pg/mL，FSH 5.0 mIU/mL，PRL 22.48 ng/mL，T 0.68 ng/mL，LH 5.66 mIU/mL，P 0.2 ng/mL，AND 15.8 nmol/L，DHEA-SO4 11.2 μmol/L。查超声显示：子宫大小4.5 cm×4.4 cm×3.5 cm，内膜厚0.4 cm，双侧卵巢呈多囊样改变。刻下症：口渴欲凉饮，饥不欲食，咽痛，手心热，泛酸、烧心，乏力，早饱，饭后脘痞，腰酸，久站久坐后加重，眠差易醒，大便溏，日1～2次，舌体胖，苔黄腻中心略厚，脉沉弦。西医诊断：PCOS;中医诊断：闭经，证属胃热脾虚证，治法：清胃健脾，佐以补肾强腰。处方：清半夏9 g、黄芩30 g、黄连15 g、干姜15 g、党参15 g、甘草10 g、白术30 g、熟地黄45 g、巴戟天15 g、杜仲30 g。28剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。以上方加减服药3个月余，上述不适症状逐渐好转，共行经2次。末次月经2019年6月27日，周期35 d，量略多，经色暗红，血块多，小腹隐痛，余无明显不适。于2019年7月2日查女性激素均正常，其中T 0.35 ng/mL。

按：该患者表现为闭经，超声显示双侧卵巢多囊样变，血清女性激素示T升高，符合PCOS的诊断。其症见口渴欲凉饮，饥不欲食，咽痛，手心热，泛酸、烧心，苔黄腻，中心略厚等，此乃胃热熏蒸之象;早饱，饭后脘痞，大便溏，舌体胖，苔黄腻乃胃热脾虚、湿热内蕴之象。纵观舌脉症，核心病机是胃热脾虚，脾升胃降功能失职，属于“中焦热”类PCOS-HA。治疗以黄芩、黄连清热燥湿、改善中焦的湿热环境，配伍半夏、干姜辛温开结，四者共奏辛开苦降作用，以达脾升胃降的目的;以党参、甘草、白术健脾，佐熟地黄、巴戟天、杜仲补肾强腰。经过3个月的治疗，患者的临床症状明显改善，月经来潮，血清睾酮恢复正常范围。

3.3 下焦类

3.3.1 热态的分析女性一生要经历经、孕、产、乳的特殊生理过程，这些过程极易耗伤精血。肝藏血、肾藏精，若肝肾精血亏虚，使肾阴不足、阴虚火旺;或肝血虚，无以濡养肝体，使肝气郁结或郁而化火，以致女性常处于“阴常不足，阳常有余”的“热态”。

3.3.2 辨证要点腰酸，脱发，耳鸣，或性急易怒，口苦，舌质紅，苔薄黄，脉沉或弦数。

3.3.3 靶向方靶向药靶向方：知柏地黄汤、丹栀逍遥散。靶向药：生地黄15～30 g、知母15～30 g、柴胡12～15 g、栀子10～20 g等。

3.3.4 验案举隅某，女，21岁，主因“月经错后11年”于2019年7月29日初诊。患者自初潮即月经错后，2～3个月行经1次，量少，色红，无血块，经期无腰腹疼痛，2015年于北京某医院诊断为PCOS，之后至今间断服黄体酮胶囊、中药，疗效欠佳。次末次月经2019年4月25日，末次月经2019年7月16日（服黄体酮胶囊行经），于2019年7月18日在我院查女性激素示：FSH 4.11 mIU/mL，LH 10.3 mIU/mL，E2 57 pg/mL，T 0.9 ng/mL，PRL 13.8 ng/mL。刻下症：腰酸，双侧足跟痛，脱发，眼睛干涩，性急易怒，耳鸣，纳食可，夜眠差，二便调，舌边尖红，苔薄白，脉沉弦。西医诊断：PCOS，中医诊断：月经错后，证属肾阴虚火旺证，治法：滋阴泻火，佐以养阴柔肝。处方：生地黄30 g、知母30 g、黄柏12 g、白芍30 g、杜仲30 g、山茱萸15 g、淫羊藿30 g、菟丝子30 g。28剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。2019年9月3日二诊：眼睛干涩、口苦消失，偶有腰酸、双侧足跟痛、性急易怒，舌淡红，苔薄白，脉沉弦。2019年8月26日复查女性激素无明显异常，其中T 0.43 ng/mL，复查超声显示：左侧卵巢可见一个大小为1.4 cm×1.6 cm的卵泡。患者阴虚火旺的热态内环境已基本改善，超声下可见优势卵泡，恢复自发排卵已指日可待。

按：该患者月经错后11年，西医已明确诊断为PCOS。初诊时查血清女性激素示睾酮升高，根据其腰酸，双侧足跟痛，眼睛干涩，性急易怒，脱发，耳鸣，舌边尖红，脉沉弦等症状，可知该患者为“下焦热”类PCOS-HA。治法以滋阴泻火为主，佐以养阴柔肝，故运用知柏地黄汤为基础方，重用知母、生地黄、黄柏滋肾阴、清虚热，改善下焦热的态势，加杜仲、山茱萸补肾填精;加淫羊藿、菟丝子补益肝肾，益精气，促进卵泡发育，现代研究显示，淫羊藿、菟丝子具有类雌激素样活性，能明显改善卵巢功能，促进卵泡发育、优势卵泡成熟及颗粒细胞增殖[12-18]。淫羊藿的提取物可显著降低小鼠促卵泡生成素水平[19]，升高PCOS大鼠血清雌二醇水平，改善卵巢功能[20]。雌激素的有效补充可改善PCOS患者的月经稀少、闭经等症状[21]。加白芍养阴柔肝，改善性急易怒、眼睛干涩的症状。经过1个月的治疗，患者的血清睾酮下降至正常范围，且出现了优势卵泡。

4 小结

通过以上论述，我们初步构建了PCOS-HA分类的论治方案，并结合“态靶因果”处方思想对上、中、下三焦的热态进行分析，阐述其辨治要点和靶向方靶向药。列出调治PCOS-HA热态的靶向方——凉膈散、黄连阿胶汤、半夏泻心汤、知柏地黄汤、丹栀逍遥散，以及靶向药——黄芩、黄连、栀子、知母、生地黄、黄柏等。通过案例分析可以发现，中医药治疗PCOS-HA具有独特的优势，一方面可以降低血清睾酮水平，另一方面可以促进卵泡的生长发育，促进患者恢复自发排卵和自主月经。课题组前期的临床观察结果验证了中药可以独立降低PCOS患者血清睾酮值，如运用加减知柏地黄汤治疗PCOS-HA，能显著降低患者的血清睾酮水平，改善雄激素的临床表现，其疗效与达英-35相似[7]。提示我们，临床辨证结合“态靶因果”处方策略治疗PCOS-HA具有一定的前景，但其作用机制尚需进一步研究[22]。

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