神曲消食口服液临床应用指导意见（2021-08-30）

2021-01-03中国中西医结合学会儿科分会消化学组

世界中医药 2021年22期

中国中西医结合学会儿科分会消化学组

摘要神曲消食口服液具有消食健胃、健脾理气的功效，临床主要用于儿童消化功能紊乱症的治疗，其安全性和有效性得到高度认可。现代药理学研究表明，神曲消食口服液具有促进胃排空及消化液分泌、调节胃肠平滑肌收缩、增加肠道蠕动及小肠吸收、调节平衡肠道菌群、镇痛等作用，可缓解上腹部疼痛或烧灼感、餐后上腹饱胀和早饱感、嗳气、恶心或呕吐等症状。临床研究显示，神曲消食口服液对于厌食症、功能性消化不良、功能性腹痛均具有疗效。结合文献证据和临床专家用药经验，对神曲消食口服液的药理药效研究、临床应用研究及药物安全性进行归纳总结，形成临床应用指导意见，旨在规范临床用药。

关键词神曲消食口服液;厌食症;功能性消化不良;功能性腹痛

Abstract Shenqu Xiaoshi Oral Liquid has the effects of helping digestion and regulating gastrointestinal function. It is mainly used in the clinical treatment of digestive disorders in children. And its safety and effectiveness have been highly recognized. Modern pharmacological studies have shown that Shenqu xiaoshi Oral Liquid can promote gastric empties and secretion of digestive juice， regulate gastrointestinal smooth muscle contraction， increase intestinal peristalsis and intestinal absorption， regulate and balance intestinal flora， and analgesia. It can relieve epigastric pain or burning， epigastric fullness and early satiety after meal， belching， nausea or vomiting and other symptoms. Clinical studies have shown that the treatment of anorexia， functional dyspepsia and functional abdominal pain by Shenqu Xiaoshi Oral Liquid can significantly improve the clinical symptoms of patients. Based on the literature evidence and the experience of clinical experts in drug use， this paper summarized the pharmacological and pharmacodynamic studies， clinical application studies and drug safety of Shenqu Xiaoshi Oral Liquid， and formed guidance opinions for clinical application， aiming at standardizing clinical drug use.

Keywords Shenqu Xiaoshi Oral Liquid; Anorexia; Functional dyspepsia; Functional abdominal pain

中图分类号：R272文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.001

神曲消食口服液，原名为脾胃宁口服液，于2014年作为国家第6类中药批准上市（国药证字号Z20140002），主要成分包括焦神曲、焦山楂、焦麦芽、白芍等，具有助消化、调节胃肠功能的功效，临床主要用于治疗厌食症、功能性消化不良等儿童消化功能紊乱症。中国中医药出版社编写的《实用临床药物学-中成药卷》[1]中，推荐神曲消食口服液用于治疗脾胃虚弱所致小儿食积、儿童消化不良等。

1 指导意见编制方法与过程

本指导意见制定过程中，以“神曲消食口服液”“Shenqu Xiaoshi Oral Liquid”为关键词，在国家知识基础设施数据库（http：//www.cnki.net）、中国学术期刊数据库（http：//www.wanfangdata.com.cn）、PubMed（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）等数据库检索截至2021年5月31日的所有相关文献，去重和排除基础研究及文献综述等，共收集到27篇临床研究论文。通过标题、摘要以及全文阅读的方式，對获得的文献进行整理、统计分析。同时，通过召开专家研讨会，结合文献研究及临床经验进行研讨论证，形成指导意见初稿;并在此基础上，根据专家意见进行反复修改，最终形成本指导意见。

2 中医理论基础

厌食症、功能性消化不良是儿科常见疾病，属中医学“厌食”“积滞”范畴。厌食症临床上多表现为食欲减退或消失、食量减少甚至拒食;功能性消化不良以反复发作的上腹部疼痛或烧灼感、餐后上腹饱胀、早饱感、嗳气、恶心或呕吐等为主要临床表现。中医认为脾为后天之本，气血生化之源。小儿生机蓬勃，发育迅速，对水谷精微的需求较成人多，脾胃负担比成年人相对较重。但脏腑娇嫩，脾常不足，加之后天调护失宜，如喂养不当、乳食不节，损伤脾胃，致脾失健运，运化功能失调，纳化失和，乳食积而不化，气滞不行而致病，故《医宗金鉴·幼科心法要决》中记载：“若父母过爱，乳食无度，则宿食不消而成疾矣。”《幼幼集成·伤食证治》曾提及：“小儿之病，伤食最多，故乳食停滞，中焦不化而成疾者。”本病病位在脾胃，主要病机为脾虚夹积，脾失健运，治疗上既要健脾助运，还要开胃消食、理气行滞。神曲消食口服液源于方鹤松教授的增食安腹汤，由焦神曲、焦山楂、焦麦芽、白芍、党参、茯苓、麸炒白术、木香、砂仁、醋延胡索、炙甘草等11味中药组方而成。焦神曲、焦山楂、焦麦芽，常合称为焦三仙，具健脾开胃、消积化滞之效，是为君药;党参、茯苓、白术、白芍补中益气、健脾宁心、燥湿利水、柔肝止痛，为臣药;佐以木香、醋延胡索行气止痛，砂仁行气调中，醒脾和胃;以甘草为使调和诸药，共奏消食健胃、健脾理气之功[2]。

3 药理作用

3.1 促进消化液分泌、调节胃肠平滑肌收缩现代药理研究表明，山楂中多种有机酸成分能使蛋白酶活性提高，可使脂肪易被消化，具有促进肉食消化的作用[3];山楂醇提取液及水溶液对乙酰胆碱及Ba2+引起兔、鼠胃肠平滑肌收缩具有明显抑制作用，而对大鼠弛张状态下的为平滑肌具有收缩作用[4-5];焦山楂能增加分泌胃消化酶、胃液，增强胃肠道平滑肌收缩功能[6]。麦芽煎剂具有促进分泌胃蛋白酶和胃酸的作用，其所含α和β淀粉酶成分能将淀粉分解为糊精和麦芽糖，起到增进食欲、促进消化等多重功效[7];焦麦芽能促进分泌胃蛋白酶、胃酸[6]。另有研究发现，焦三仙炒焦后产生的焦香物质（包括焦香气味物质在内的美拉德反应产物）有促进消化的作用，其与其他化学成分（如有机酸等）协同作用，通过促进胃肠平滑肌收缩、促进消化液分泌、中枢神经刺激及“脑-肠关联”机制等，增强“消食导滞”的功效[8]。木香能增加胃液和胃消化酶等消化液分泌，增强胃肠道平滑肌的收缩，有助于刺激消化道胃肠激素的分泌而提高胃肠动力[7]。砂仁挥发油主要成分乙酸龙脑酯具有显著抑制番泻叶所致小鼠腹泻和离体家兔平滑肌运动的作用[9]。

3.2 促进胃排空和增强肠道推进研究显示，不同浓度的党参灌胃后，用碳末法计算小肠的推进百分比，党参可明显加快小肠炭末推进作用，并拮抗阿托品和去甲肾上腺素引起的小肠推进抑制作用，但不影响异丙肾上腺素的抑制作用，表明党参可促进小肠的推进运动，这种作用可能与胆碱能M受体和肾上腺素能α受体有关[10]。白术对胃底肌条有较强的兴奋作用，大剂量可促进胃肠推进运动[11]。白术水煎剂给大鼠灌胃，可显著促进胃排空及肠推进[12-13]，大剂量则使张力减弱，振幅降低，并能拮抗乙酰胆碱及氯化钡对肠管的兴奋作用。砂仁能促进小鼠肠道运动，增进胃肠运输功能[14-15]。据报道，木香、白术亦有改善肠动力、促进胃排空及调节肠道菌群的作用。茯苓、白术合用可使脾虚大鼠血清素（GAS）、血浆素（MTL）含量升高，血管活性肠肽（VIP）含量降低，增加胃肠运动，促进胃肠道内胃酸、胃蛋白酶、胰液、胆汁的分泌增加[16-19]。

3.3 增强小肠吸收功能研究表明，在饮水中添加不同剂量党参提取物可增强青脚麻鸡小肠吸收功能，对肠道免疫功能亦有一定的促进作用[20]。另有研究显示黄芪、党参有增加小肠血流量，降低小肠血管阻力，增强小肠运动的作用，可增强小肠吸收营养物质，改善患儿的体质状况[21]。

3.4 调节平衡肠道菌群利用肠道微生物16S rDNA测序技术，检测消化不良的小鼠经神曲消食口服液治疗前后肠道微生物种类和数量的变化情况，结果显示，神曲消食口服液可以增加小鼠肠道菌群多样性，显著增加小鼠肠道内益生菌乳酸杆菌属数量，恢复小鼠肠道微生态平衡[22]。此外，茯苓能有效提高双歧杆菌的水平，具有良好的肠道菌群调节作用[23]。

3.5 抗炎、镇痛在肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α）TNF-α的刺激下，单核巨噬细胞产生白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子，并共同构成炎症介质网络。研究表明，神曲消食口服液治疗可显著降低血清IL-6、TNF-α水平，从而减轻组织炎症反应[24-25]。据报道，神曲消食口服液中，党参的主要有效成分黨参多糖，具有减轻机体炎症反应的作用[26]。从延胡索中提取的化合物Lev-corydalmine通过抑制脊髓中NMDA和mGlu1/5受体以及下游PKCγ，ERK1/2信号通路来减弱TCI诱导的骨癌疼痛[27];延胡索提取物YHS，能有效减轻急性炎症和神经性疼痛，而不引起耐受，是在美国市场上销售的用于疼痛治疗的膳食补充剂[28]。白芍中所含的牡丹酚、苯甲酰芍药苷及氧化芍药苷均具有抗炎作用[29]，小鼠扭体醋酸反应及大鼠热板反应实验表明，白芍有明显镇痛作用[30-31]。木香醇提取物可抑制二甲苯引起的小鼠耳肿、角叉菜胶引起的小鼠足肿胀和乙酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性提高，且对醋酸所致的小鼠扭体反应有抑制作用，可延长热痛刺激甩尾反应潜伏期[32]。小鼠扭体法实验表明，砂仁具有明显镇痛作用，并能显著减少小鼠抗体细胞数[33]。

4 临床研究

4.1 厌食症 1项RCT研究（n=60）报道了神曲消食口服液联合推拿疗法治疗小儿厌食脾失健运证的痊愈率，结果显示推拿疗法联用神曲消食口服液组的痊愈率明显高于单独采用推拿疗法治疗的对照组[34]。1项RCT研究（n=128）报道了神曲消食口服液联合五维赖氨酸治疗脾胃不和型厌食症患儿的有效率，结果显示联用组的有效率明显高于单用五维赖氨酸组[35]。3项RCT研究（n=144）以脾胃宁口服液作为观察组，以疗效肯定的化积口服液作为对照组治疗脾虚食积型小儿厌食症，结果显示观察组总疗效优于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），说明脾胃宁口服液治疗小儿厌食症疗效确切[36-38]。1项RCT研究（n=92）报道了神曲消食口服液联合甘草锌颗粒治疗厌食症患儿的有效率，结果显示联用组的有效率明显高于甘草锌颗粒组[39]。

4.2 功能性消化不良 5项RCT研究（n=542）报道了神曲消食口服液联合多潘立酮片治疗儿童功能性消化不良的有效率，结果显示联合组疗效优于单用多潘立酮片组[17，40-43]。4项RCT研究（n=360）报道了神曲消食口服液联合枸橼酸莫沙必利治疗小儿功能性消化不良的有效率，结果显示联合组疗效优于单用枸橼酸莫沙必利组[44-47]。1项RCT研究（n=80）报道了神曲消食口服液治疗脾虚气滞型功能性消化不良的有效率，结果显示神曲消食口服液治疗组疗效优于单独采用多潘立酮治疗组[48]。1项RCT研究（n=68）报道了双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合神曲消食口服液治疗小儿功能性消化不良的有效率，结果显示联合组疗效优于单用神曲消食口服液组[49]。

4.3 功能性腹痛 1项RCT研究（n=112）报道了对于符合罗马Ⅳ功能性腹痛标准及中医辨证脾胃不和、脾虚腹痛、饮食积滞型腹痛患儿，采用神曲消食口服液联合穴位贴敷进行治疗，结果显示，神曲消食口服液联合穴位贴敷治疗组与传统西医药物治疗组（西咪替丁联合吗丁啉）比较，有效率明显提高[18]。1项RCT研究（n=84）报道了在西药双歧杆菌片和山莨菪碱治疗的基础上加用神曲消食口服液治疗小儿腹痛，结果显示，加用神曲消食口服液组可明显改善临床症状，减轻腹痛程度，减少发作次数[50]。1项RCT研究（n=184）报道了神曲消食口服液联合穴位贴敷治疗小儿腹痛的不良反应发生情况，结果显示，联合组的不良反应发生情况明显低于传统西医药物治疗组（西咪替丁联合吗丁啉）[18]。

5 临床应用建议

5.1 用法用量与疗程口服给药，餐后0.5 h服用，1～4岁，5 mL/次，3次/d;5～14岁，10 mL/次，3次/d。2周为1个疗程。

5.2 临床应用范围根据神曲消食口服液多年来临床应用所积累的医学证据，结合临床诊疗指南、教材以及临床医生用药经验，神曲消食口服液临床可用于治疗以下病症。1）厌食症：根据病情可连续给药1～2个疗程。2）功能性消化不良：根据病情可连续给药1～2个疗程。3）功能性腹痛：根据病情可连续给药治疗2个疗程。

5.3 注意事项服用神曲消食口服液需要注意以下事项：1）本品临床试验未观察神经性厌食症或由其他疾病所致的小儿厌食的有效性和安全性。2）本品主要适用于功能性胃肠疾病，若腹痛为器质性者本品慎用。3）临床试验中有1例患儿用药后出现血Cr升高，2周后复查正常，与药物的关系无法确定。4）忌食生冷油腻及不易消化食物。5）过敏体质者慎用。6）儿童必须在成人监护下使用。7）本品久置可能有少量摇之易散的沉淀，可摇匀服用。

6 安全性

6.1 毒性研究

6.1.1 急性毒性实验显示对小鼠以最大灌胃量给药2次/d，累积量为264 g/kg（生药量），连续观察7 d，未见死亡和其他毒性反应。

6.1.2 长期毒性研究了Wistar大鼠口服灌胃本品51.0 g/kg、25.6 g/kg、7.3 g生药剂量/kg，相当于临床人用剂量的70倍、35倍、10倍，1次/d，连续90 d，以观察其长期毒性。实验结果表明：经观察大鼠一般状况、体质量、外周血常规指标（HGB、RBC、PLT、WBC及白细胞分类）;血生化指标（AST、ALT、BUN、ALB、TP、GLU、CREA、TC、T-Bil、ALP）与对照组比较差别无显著性意义。大鼠体质量增加，脏器系数正常，经病理组织学切片检查，未见病理形态改变。研究显示：神曲消食口服液对大鼠灌胃90 d，未见明显毒性反应。

6.2 不良反应神曲消食口服液的不良反应主要表现为少数患儿用药后可出现皮疹、皮肤瘙痒、腹泻等。不良反应的发生可能与部分患儿对其中的药物成分过敏有关，停药后，症状即可减轻或消失。

主要起草单位：中国中医科学院望京医院。

参与起草单位：中国中医科学院望京医院、南京中医藥大学附属医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、首都医科大学附属北京儿童医院、首都医科大学附属北京友谊医院、辽宁中医药大学附属医院、首都儿科研究所附属儿童医院、河南中医药大学第一附属医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、北京中医药大学东方医院、江苏省中医院、中国医科大学附属盛京医院、山东中医药大学附属医院、上海市儿童医院、南京医科大学附属儿童医院、中国中医科学院西苑医院、清华大学附属北京清华长庚医院、武汉儿童医院、长春中医药大学附属医院、湖南省儿童医院、广州市妇女儿童医疗中心、河南省儿童医院、苏州大学附属儿童医院、深圳市儿童医院。

主要起草人：肖和印、郭凯。

参与起草人（按姓氏拼音顺序排序）：崔红、丁樱、冯晓纯、耿岚岚、韩新民、黄志华、冀晓华、金玉、金忠芹、李小芹、毛志芹、梅红、孙梅、万力生、王雪峰、吴捷、吴力群、徐樨巍、许春娣、闫慧敏、杨爱君、叶进、游洁玉、袁斌、张葆青、张婷、钟雪梅。

本指导意见无利益冲突。

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