高同型半胱氨酸血症的触发因素及其病理生理学意义分析

曹秀丽

（山西医科大学 晋祠学院，山西 太原 030025）

0 引言

高同型半胱氨酸血症为心脏病、中风等独立危险因素之一，被视为灾难性癌症、动脉粥样硬化、阿尔兹海默症等疾病的病因或结果[1]。当前，越来越多证据指出同型半胱氨酸水平与疾病和症状存在相关性，但因果关系仍未明确。本文重点阐述高同型半胱氨酸血症发生机制、有关疾病，详细如下。

1 高同型半胱氨酸血症发生机制

结合血清同型半胱氨酸水平，将高同型半胱氨酸血症分为重度、中度与轻度，其水平分别为100 umol/L以上、30-100 umol/L、30 umol/L，病因包括五种情况，分别为疾病影响、药物影响、蛋氨酸摄取过量、缺乏辅助因子、酶缺陷等。

1.1 疾病影响

（1）慢性肾衰竭：慢性肾衰竭诱发高同型半胱氨酸血症机制包含非肾性因素、肾脏清除处理同型半胱氨酸能力降低，其中血浆同型半胱氨酸水平与肾小球滤过率之间呈现负相关，对于终末期患者而言，也有85%-100%出现高同型半胱氨酸血症。同型半胱氨酸转硫基酶、甲基化酶在肾脏中存在，慢性肾功能衰竭对同型半胱氨酸的关键酶活性产生抑制，或者使关键酶失活。但是，尿排泄同型半胱氨酸数量较低，约为6 umol/天，因此，有研究指出，肾脏无法排泄同型半胱氨酸，导致其水平不足，进而引发高同型半胱氨酸血症，非肾性因素对同型半胱氨酸代谢与叶酸产生干扰。

（2）甲状腺功能减退：研究指出，医源性甲状腺功能衰退、抗甲状腺药物可诱发同型半胱氨酸水平升高，但缺乏理论支持。

（3）贫血：维生素B12与叶酸缺乏为巨红细胞性贫血的常见原因，均可诱发同型半胱氨酸代谢障碍。在血细胞中，存在同型半胱氨酸代谢酶类，同时，蛋氨酸向同型半胱氨酸转化作用在红细胞中发生，而白细胞也具有同型半胱氨酸的合成与代谢作用，与镰状细胞贫血相类似，血细胞功能失去，血细胞中同型半胱氨酸的代谢酶无法被激活，进而引发高同型半胱氨酸血症[2]。

（4）恶性肿瘤：肿瘤对同型半胱氨酸的代谢产生破坏，主要原因为缺乏叶酸。有关研究指出，肿瘤细胞中同型半胱氨酸高度释放，并非正常细胞与肿瘤细胞间特异性差异，而是特定区域细胞中密度增加，导致肿瘤细胞出现快速增值，进而耗竭叶酸，另外，MS碎花甲基化反应，并失去活性。

1.2 药物影响

二甲双胍、消胆胺对胃肠维生素类药物的吸收产生干扰，纤维酸、烟酸、甲氨蝶呤衍生物对叶酸与同型半胱氨酸的代谢产生直接干扰。避孕药在口服3个月后，血清同型半胱氨酸水平增高，有研究指出，避孕药中甾类化合物可转变为机体中自由基或者过氧化物，刺激合成同型半胱氨酸。还有研究指出，避孕药中甾类化合物促使用于同型半胱氨酸辅助因子生物利用度降低。

1.3 蛋氨酸摄取过量

蛋氨酸为哺乳动物的主要氨基酸之一，是食物获取同型半胖氨酸唯一来源。在高蛋氨酸饮食小鼠尿液中，同型半胱氨酸的硫内脂浓度与平衡饮食或者正常饮食小鼠明显偏高，其血浆硫内脂水平也随着高蛋氨酸饮食的改变出现变化，但变化不十分明显[3]。

1.4 缺乏辅助因子

维生素B2为MTHFR辅助因子，在5-甲基-THF的生成中参与，维生素B6为同型半胱氨酸中转硫基辅助因子，而维生素B112是MS辅助因子，其中MS在叶酸循环中参与。因此，当缺乏B族维生素时，可诱发高同型半胱氨酸血症。B族维生素具有水溶性，极易在排尿中丢失，在老年人中极易出现缺乏现象，由此可见，同型半胱氨酸水平受到年龄的影响，随着年龄增长而不断升高。维生素B12的存储量一旦为2500 ug以上，具有较低的周转率，对于成年人而言，由于其饮食均衡，缺乏维生素B12者较少，肠道吸收不良则为缺乏维生素B12主要原因。相比于其他的辅助因子，叶酸补充量为每天0.5-5.0 mg时，同型半胱氨酸的下降效果最佳，同时还有助于补充叶酸与维生素B12，对同型半胱氨酸降低具有协同效应。

1.5 酶缺陷

酶缺乏或者酶基因遗传错误与同型半胱氨酸水平存在直接相关性。胱硫醚b-合成酶表达欲机体的卵巢、脑、肌肉、肾、肝中，一旦缺乏则可诱发同型半胱氨酸水平升高。在不同的种族中，胱硫醚b-合成酶T833C基因多态性可诱发高同型半胱氨酸血症，而MS基因缺陷与MTHFR基因缺陷可导致MS A2756G与MTHFR C677T基因多态性，当维生素B12与叶酸水平降低，高血铅浓度升高时，基因型个体存在高同型半胱氨酸血症发生风险。

2 高同型半胱氨酸血症引发疾病分析

2.1 动脉粥样硬化

同型半胱氨酸可促使动脉粥样硬化启动与加剧，血清同型半胱氨酸水平与动脉粥样硬化的程度存在相关性。当前，临床不断深入研究高同型半胱氨酸血症与动脉粥样硬化之间的关系。血管内皮表面为抗凝血因子与凝血因子平衡状态下，同型半胱氨酸通过将血栓素A2激活、血小板聚集等，将平衡状态打破，使其处于高凝血状态。除此之外，高浓度同型半胱氨酸对蛋白C活性以血栓调节蛋白的表达产生干扰，将凝血因子V激活[4-5]；此外，同型半胱氨酸对凝血火丁物质的DNA合成产生抑制，减少生成，进而降低凝血活性物质的活性。

2.2 充血性心力衰竭

高同型半胱氨酸血症患者极易引发心力衰竭、心肌梗死等。高同型半胱氨酸血症高发于慢性心力衰竭患者，且增加5年内病死率。有学者针对慢性心力衰竭病史患者733例开展研究，结果可见同型半胱氨酸可作为慢性心力衰竭患者的负性心脏疾病发生与预测的标志。

2.3 老年性黄斑变性

有研究指出，高同型半胱氨酸水平与低维生素B12患者发生老年性黄斑变性概率较高，高同型半胱氨酸血症与该疾病呈现正相关，特别是晚期老年性黄斑变性患者，与同型半胱氨酸水平升高存在相关性。

3 结论

高同型半胱氨酸血症为机体中同型半胱氨酸过高的一种状态，其中，同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢产于，与叶酸循环存在相关性。高同型半胱氨酸血症产生主要原因为酶缺陷、缺乏辅助因子。同型半胱氨酸唯一的食物来源为蛋氨酸，当蛋氨酸饮食过量时，便可促使同型半胱氨酸水平增加，另外甲状腺机能衰退、慢性肾功能衰竭、恶性贫血、胰腺癌等均可诱发高同型半胱氨酸血症[6]；甲氨蝶呤、二甲双胍、消胆胺等药物均可引发高同型半胱氨酸血症。而高同型半胱氨酸血症还可诱发充血性心力衰竭、动脉粥样硬化等疾病。