加味冰硼散漱口液含漱对头颈癌放疗患者免疫功能的影响

王兆君 高力英

[摘要] 目的 观察加味冰硼散漱口液含漱对头颈癌放疗患者免疫功能的影响。 方法 将2017年10月—2018年12月就诊于甘肃省肿瘤医院放疗科的98例符合入组条件的头颈肿瘤放疗患者依据就诊顺序按照随机数字表法分成中药组和西药组，其中，试验中脱落12例，中药组与西药组各43例纳入统计。从放疗第1天开始至放疗结束，分别给予中药组自拟加味冰硼散漱口液含漱、西药组常规西药漱口液含漱。并在放疗前后，运用流式细胞术检测两组受试者血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，并进行比较。 结果 两组治疗后CD4+、CD4+/CD8+均低于治疗前，且西药组低于中药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后两组CD3+、CD8+与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 头颈肿瘤放疗可损伤影响患者细胞免疫功能，造成患者T细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+数值降低;加味冰硼散漱口液含漱可减轻放疗造成的T细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+降低。

[关键词] 加味冰硼散;头颈癌;免疫功能;T细胞亚群

[中图分类号] R739.63          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（b）-0091-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Modified Bingpeng Power Mouthwash on immune function of patients with head and neck cancer radiotherapy. Methods A total of 98 eligible head and neck cancer radiotherapy patients admitted to the Department of Radiotherapy， Gansu Provincial Cancer Hospital from October 2017 to December 2018 were divided into the traditional Chinese medicine group and the Western medicine group according to the order of admission and the random number table method. Among them， 12 patients fell off in the test， and 43 patients in the traditional Chinese medicine group and the Western medicine group were included in the statistics. From the first day of radiotherapy to the end of radiotherapy， the traditional Chinese medicine group was given the gargle of Modified Bingpeng Power Mouthwash and the Western medicine group was given the conventional Western medicine gargle. Flow cytometry was used to detect CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ subsets of T lymphocytes in the two groups before and after radiotherapy， and they were compared. Results After treatment， CD4+ and CD4+/CD8+ in both groups were lower than before treatment， and the Western medicine group was lower than the traditional Chinese medicine group， with statistically significant differences （P < 0.05）. There were no significant differences in CD3+ and CD8+ of the two groups before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion Radiotherapy of head and neck tumors can damage the cellular immune function of patients， resulting in the decrease of CD4+ and CD4+/CD8+ values in T cell subsets. Modified Bingpeng Power Mouthwash can reduce the decrease of CD4+ and CD4+/CD8+ values in T cell subsets caused by radiotherapy.

[Key words] Modified Bingpeng Power Mouthwash; Head and neck malignant tumor; Immune Function; T cell subset

免疫在肿瘤的发生、发展中具有重要意义，免疫治疗是目前西医治疗的一大热点。中医对“正气”论述与西医免疫的概念相近，《内经》[1]云“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”，文中正气即人体之气，指人体抗病、驱邪的能力，历代中医家在治疗疾病的过程中都十分重视扶正，中医扶正治癌思想由来已久，它对改善患者预后及生存期上都获得了较好的临床疗效。头颈癌放疗中出现严重的口腔黏膜反应导致口腔疼痛和进食困难等症状严重耗伤患者的正气，严重影响患者的预后，目前很多中医家在该领域进行了大量研究，但临床实际运用效果欠佳，本研究对甘肃省肿瘤医院（以下简称“我院”）收治的头颈癌放疗患者给予加味冰硼散漱口液含漱防治放疗造成的免疫功能破壞取得了较好的临床疗效。具体如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究病例来源于2017年10月—2018年12月在我院放疗科就诊通过筛选适合入组条件的98例患者。本研究根据完全随机设计原则运用随机数字表法将受试者分为中药组（放疗+中药含漱）47例，治疗中脱落4例，其中：2例因不能耐受中药味道，1例因经费问题放弃治疗，1例因严重口腔黏膜反应中止放疗，43例受试者纳入统计，其中男22例，女21例;年龄18～70岁，平均（50.7±14.1）岁;鼻咽癌20例，鼻腔鼻窦癌5例，喉癌7例，口腔癌4例，口咽癌3例，甲状腺癌1例，下咽癌3例;TNM分期：Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期23例，Ⅳ期19例。西药组（放疗+西药含漱）51例，治疗中脱落8例，其中：2例未按试验要求用药，2例因经费放弃治疗，3例因四度骨髓抑制中止放疗，1例因严重口腔黏膜反应中止治疗，43例受试者纳入统计，其中男26例，女17例;年龄37～70岁，平均（54.9±7.8）岁;鼻咽癌23例，鼻腔鼻窦癌8例，喉癌4例，口腔癌2例，口咽癌5例，下咽癌1例;TNM分期：Ⅰ期0例，Ⅱ期2例，Ⅲ期20例，Ⅳ期21例。两组共86例受试者纳入统计分析。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。该试验经我院医学伦理委员会批准通过，批件编号：A201611300025）所有受试者均知情同意，并签署《知情同意书》。诊断标准依照我国卫生部发布的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[2]。

1.2 纳入排除及剔除标准

纳入标准：①所有经病理诊断为头颈部恶性肿瘤，依照2007年国际抗癌联盟制订的TNM分期标准对所有入组受试者行TNM分期[3];②受试者年龄要求18～70岁;③所有受试者均为首次接受根治性调强放射治疗，靶区放疗总剂量>DT60 Gy;④放射治疗前受试者日常生活能力（KPS）评分>70分[4]，预计生存期>6个月;⑤外周静脉血常规及肝肾功能正常;⑥受试者愿意接受放射治疗及中医药治疗。

排除标准：①受试者有未控的严重感染及其他未控制的严重内科疾病者;②孕妇和哺乳期妇女;③对本研究制剂过敏者;④所有受试者有严重慢性系统性疾患及口腔黏膜慢性疾患;⑤研究者判定不适合入组的其他情况。

剔除标准：①不符合纳入标准、符合排除标准而误入者;②试验过程中出现严重不良事件而未完成治疗者;③治疗依从性差，未按要求治疗或中途接受其他治疗;④主动需求出组的受试者。

1.3 脱落和处理

脱落的定义，凡愿意加入本研究并符合相关要求入组的患者，不论何因何时出组，只要未完成本研究所规定的观察期限，都做脱落病例处理。脱落病例的处理：尽量对患者进行随访，完善随访评估表;因过敏反应或其余不良反应、疗效不理想而退出研究的患者，研究者应按照具体情况，给予相关处理;脱落病例都要妥当留存有关试验资料，不仅用于留档，同时也为统计分析所需。脱落病例不需要另做补充。

本研究采用完全随机设计，阳性药对照。

1.4 方法

1.4.1 治疗前准备  在首次接受放射治疗之前，医生对进入临床研究的患者宣讲，嘱其：临床研究期间忌食辛辣刺激物、禁止吸烟饮酒、养成良好的口腔清洁卫生习惯、多进食高优质蛋白，并对受试者行口腔卫生状况评估，对口腔清洁卫生差、有牙床残根的患者在我院口腔科行洁治。

1.4.2 放射治疗法  所有受试者取仰卧位，采用热塑头颈肩膜固定体位，CT模拟定位扫描，图像传送到Eclips放射治疗计划系统，勾画确定放疗靶区时开出处方剂量，物理师制订IMRT计划并验证通过后在Varian 600CD医用直线加速器上对受试者行放射治疗。所有受试者原发肿瘤靶区剂量66.00～69.96 Gy，单次剂量2.00～2.12 Gy;影像学认定为转移阳性淋巴结的予以總剂量66 Gy，单次剂量2.0 Gy;预防照射区予以总量46～50 Gy，1.6～1.8 Gy/次，5次/周。和此试验有关的危及器官限量：口腔Dmean<45 Gy;腮腺：V30<5%;颌下腺Dmean<45 Gy。

1.4.3 药物治疗方法  从放疗第1天到放疗结束，两组受试者都运用漱口液含漱。含漱时间为进食前后（6次/d）、放疗前后（2次/d）、睡觉前后（2次/d），每日含漱10次，10 mL/次，含漱时间5 min/次，含漱时应前后、左右摇摆头部，并鼓动腮部，使含漱液布满整个口腔，以加强疗效。中药组给予自拟加味冰硼散漱口液含漱，具体药物及剂量：党参15 g、麦冬15 g、五味子3 g、丹参30 g、白及15 g、苦参10 g组成，水煎取汁500 mL，纳入冰硼散（每瓶0.6 g，批号170703），摇匀溶化。以上中药饮片由我院中药房供给、熬制，购于甘肃省兰州市安泰堂中药饮片有限公司。西药组漱口液为我院放疗科协定方，所有药品由我院西药房提供，配方为：生理盐水500 mL、维生素B12 5 mg、庆大霉素40万U、利多卡因1 g。

1.5 观察指标

外周血T细胞亚群检验：采用流式细胞技术，于放疗前、后收集所有入组患者外周血液CD3+、CD4+。

外周血T淋巴细胞亚群检查流程：在放疗前1日及放疗后1日早晨收集患者空腹外周静脉血液5 mL，并置入含肝素真空管内，轻摇使之混匀，并立即将标本送达我院核医学科实验室，核医学科专业工作人员将收集的标本加100 μL到试管内，再混入CD4-FITC、CD8-PE单克隆荧光抗体各10 μL，置于振荡器内使之混匀，然后在20℃室温内避光静置15 min，再混入溶血素2 mL使红细胞裂解，再次置入振荡器内使之混匀，再于20℃室温内避光静置10 min，1000 r/min离心10 min，弃上清液，加入PBS缓冲液1 mL洗涤细胞，1000 r/min离心10 min（离心半径：20 cm），弃上清液，混入固定300 μL重悬细胞，BD FACSCalibur流式细胞仪上检测，细胞吸入：把盛有细胞的FACS测定管置如机器吸管孔处，先检测样品，然后实际检测。数据自动存入电脑。

1.6 疗效评价

比较两组受试者治疗前后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.7 统计学方法

采用SPSS 19.0软件行统计处理。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以例数表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;两组治疗后CD4+、CD4+/CD8+均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05），且西药组治疗后低于中药组，差异有统计学意义（P < 0.05），CD3+、CD8+与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

3 讨论

恶性肿瘤为慢性消耗性疾病，尤其是晚期恶性肿瘤患者，合成代谢降低，分解代谢增加，基础代谢率增高，机体大量蛋白丢失，进而导致重度贫血、低蛋白血症、免疫力降低、行动不便等，甚至引起严重感染，导致患者生活质量下降甚至生存期缩短[5]。营养不良和免疫功能缺陷存在直接的相关性[6]，有可能会导致肿瘤进展。食物中的很多成分都可能对机体免疫力造成影响，研究显示：氨基酸、膳食核苷酸和脂质是人体免疫调节的重要组成部分[7]，如：精氨酸在参与机体细胞免疫和体液免疫中都扮演着十分重要的角色;主要通过饮食补充的RNA对于伤口愈合的免疫细胞或细胞增殖是必不可少的，而且在很大程度增加了被感染动物的存活[8]。所以，患者的免疫功能状态与营养状况关系十分密切，与其預后和生存期直接相关。肠内营养即食物经口或喂养管进入人体消化道经消化、吸收为机体供给新陈代谢所需物质[9]，它作为人类最基本、最重要的营养供给手段，具有无创、营养均衡等优势，而且它与人体免疫功能有重要的关系，原因在于：肠内营养食物需经过消化道消化吸收，对维护机体重要的免疫器官——肠道功能的完整性有十分重要的意义，进而有利于保持人体适度的免疫反应[10]。头颈放疗中出现的放射性口腔黏膜炎的剧烈疼痛、吞咽困难导致患者痛苦增加，严重者可出现进食困难，进而导致脱水、营养不良等[11-14]。本研究自拟加味冰硼散漱口液含漱通过减轻患者放射性口腔黏膜反应，使患者进食改善，从而对患者细胞免疫有改善作用，降低放射治疗导致的CD4+、CD4+/CD8+减少。中医理论认为：本方冰片、硼砂、朱砂、玄明粉为君药，有清热消肿、行气止痛之疗效，正对放疗导致的上焦热盛进而出现口腔黏膜红、肿、热、痛[15]。同时，患者口腔疼痛缓解，易于进食，进而到达扶正之功。同时，火热毒邪易耗伤人体气阴，方中党参、麦冬、五味子为臣，即参麦散，正好具有补气益阴的功能[15]。火热邪毒日久易入血分，进而导致局部瘀血、出血的临床表现，方中白及可收敛止血，丹参凉血活血，与白及协同，使止血而不留瘀恋邪，而且两药均属寒凉，使化瘀止血而不助热[16]。热可煎津为痰、为湿，苦参具有清热燥湿之功效[16]，丹参、白及、苦参为佐药，通过驱邪而扶正。依据中医理论，本病的病机为本虚标实，纵观全方，本方通过清热消肿，行气止痛，驱邪以扶正，同时减轻患者口腔黏膜损伤，使患者进食更易，正气恢复有源，从而协助扶正。本方还运用补益气阴，使涎腺放射性损伤减轻，进而有利于食物的消化吸收，使气血生化有源，机体免疫功能得以改善。此外，本方抓住热邪致病特点，佐以止血、化瘀、燥湿药物，驱邪以扶正。因此，全方抓住了本病的病机特点，突出扶正。现代药理研究显示：冰片能消炎、抗细菌、真菌[17]，而且，冰片具有局部止痛的作用[18]。硼砂能抗细菌、真菌和病毒[19]。朱砂可抑制细菌生长，且能镇静安神[20]。玄明粉具有抑制炎症反应的作用[20]。麦冬可抗炎、抗氧化、增强免疫[21]。五味子能抗氧化、抗辐射损伤、镇痛[22]。白及能缩短出血和凝血时间[16]。丹参能清除或减少自由基释放、抑制过氧化反应[21]、抗炎症介质，丹参精油还有抗菌之功效[23]。苦参有抗炎、镇静、升白细胞等作用[16]，党参能增强机体免疫、清除自由基、抗菌、抗炎、镇静[24]。以上诸药通过各种机制减轻口腔黏膜疼痛，增加患者进食，进而有利于机体免疫功能恢复。

综上所述，加味冰硼散能有效减轻放疗造成的T细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+降低，而且服用方法简单、药物安全，可用于临床推广。

[参考文献]

[1]  蔡华珠，洪菲萍，纪立金，等.“正气存内，邪不可干”的内涵及原因运用探讨[J].中华中医药杂志，2015，30（4）：987-989.

[2]  陈永生.中国常见恶性肿瘤诊疗规范[M].北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1991.

[3]  周清华，孙燕.恶性肿瘤TNM分期[M].7版.天津：天津科技翻译出版公司，2012：19-62.

[4]  谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008：1349.

[5]  朱广卿，王伟夫，李方.临床肿瘤手册[M].7版.北京：科学出版社，2015：183-184.

[6]  赵之栋，唐梓轩，王珩，等.喉癌患者术后焦虑与营养状况及免疫指标相关性分析[J].中国耳鼻咽喉头颈外科，2019，26（6）：294-297.

[7]  杨茜露，黄云超.肿瘤相关代谢对肿瘤免疫的影响[J].国际肿瘤学杂志，2019，46（2）：91-93.

[8]  Casas Rodera P，de Luis DA，Gómez Candela C， et al. Immunoenhanced enteral nutrition formulas in head and neck cancer surgery;a systematic review[J]. Nutr Hosp，2012，27（3）：681-690.

[9]  邵小平，林兆奋，李阳洋，等.肠内营养半固化间断喂养对降低危重患者肠内营养不耐受的效果研究[J]，解放军护理杂志，2020，37（1）：60-66.

[10]  McClave SA，Martindale RG. Why do current strategies for optimal nutritional therapy neglect the microbiome [J]. Nutrition，2019，60：100-105.

[11]  赵静，隋爱霞，马春玲，等.放射性口腔黏膜炎的治疗进展[J].解放军医药杂志，2017，29（3）：113-116.

[12]  CT Viet，PM Corby，A Akinwande，et al. Rewiew of preclinical studies on treatment of mucositis and associated pain [J]. J Dent Res，2014，93（9）：868-875.

[13]  Thomsen M，Vitetta L. Adjunctive treatments for the Prevention of chemotherapy-and radiotherapy-induced mucositis [J]. Inteqr Cancer Ther，2018，17（4）：1027-1047.

[14]  Franco P，Martini S，Di Muzio J，et al. Prospective assessment of oral mucositis and its impact on quality of life and patient-reported outcomes during radiotherapy for head and neck cancer [J]. Med Oncol，2017， 34（5）：81.

[15]  陳伟，路一平.方剂学[M].上海：上海中医学院出版社，1989：532.

[16]  路一揆，颜正华.中药学[M].上海：上海科学技术出版社，1998：206.

[17]  张历元，李元文，林欢儿，等.中药冰片的商品种类和现代药理学研究进展[J].世界中医药，2018，13（4）：1025-1034.

[18]  尚坤，李敬文，常美月，等.冰片化学成分及药理作用研究[J].吉林中医药，2018，38（1）：93-95.

[19]  翟卫红，马富春，晁红梅.中药硼砂研究进展[J].动物医学进展，2007，28（8）：87-91.

[20]  黄浩，朱良华，方长太.重症胰腺炎应用大黄，芒硝的临床研究[J].皖南医学院学报，2019，38（6）：563-566.

[21]  王梦梦，吉兰芳，催树娜，等.丹参功效的物质基础研究进展[J].中医学报，2019，34（5）：944-949.

[22]  马莹慧，冯波，朱鹤云.北五味子中总木脂素类成分的抗氧化及抗炎活性研究[J].食品研究与开发，2019，40（11）：25-30.

[23]  胡佩芳，雷玉丹，谢金凤，等.丹参的化学成分及药理作用研究进展[J].临床医学进展，2019，9（1）：127-132.

[24]  李浅予，汤岐梅，侯雅竹，等.中药党参的心血管药理研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2019，17（17）：2604-2606.

（收稿日期：2020-02-05）