妊娠合并急性阑尾炎病原菌分布及抗生素选用

孙 岩，张 维，李 娜，张霄程

(1.河北中石油中心医院检验科，河北 廊坊 065000；2.河北省廊坊市人民医院普外科，河北 廊坊 065000)

急性阑尾炎是妊娠期常见的外科急症，文献报道其发病率为0.10%～2.90%。妊娠期发生一系列解剖及生理变化，使妊娠合并急性阑尾炎的临床表现易与其他疾病混淆而延误诊治，因此妊娠期阑尾穿孔、腹膜炎的发生率明显高于非妊娠期，同时也导致胎儿死亡率升高[1]。合理有效地应用抗生素，有助于控制感染，减少并发症。然而，目前在对急性阑尾炎治疗过程中，医生主要根据临床经验选择抗生素，对此疾病治疗多属于经验性用药，治疗缺乏精准性的不良现状[2]。妊娠期用药不仅要关注患者机体的生理变化，更要兼顾药物对胎儿生长发育的影响。可见，了解妊娠期急性阑尾炎高发的感染病原菌类型及其对不同抗生素的敏感性，对于有效治疗妊娠期阑尾炎、最大程度保护胎儿安全具有重要意义。本研究妊娠合并急性阑尾炎患者脓液中的致病菌及其耐药性进行分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年2月—2018年10月河北省廊坊市河北中石油中心医院收治的妊娠合并急性阑尾炎手术患者164例为研究对象。年龄23～38岁，中位年龄31岁；基中初产妇105例，经产妇59例；早期妊娠合并急性阑尾炎41例(占25.00%)、中期妊娠合并急性阑尾炎64例(占39.02%)、晚期妊娠合并急性阑尾炎59例(占35.98%)。

本研究已经医院伦理委员会批准。所有患者知情同意并签署知情同意书。

1.2标本采集、培养及药敏实验

1.2.1脓液标本采集 在对患者进行阑尾切除手术时，用一次性无菌注射器抽取腹腔或阑尾腔内脓液1～2 mL，10 min内送检。

1.2.2脓液细菌培养及药敏实验 采用VITEK-60全自动微生物鉴定系统进行病原菌鉴定。药敏试验采用K-B法，并参照临床和实验室标准协会2012版的标准判定药敏结果。选择美国食品和药物管理局认定对胎儿危害等级分为A、B级别的各类抗生素进行药敏试验。培养基及药敏纸片均购自赛默飞世尔生物制品有限公司。

1.2.3质控菌株 采用大肠埃希菌(标准菌株编号ATCC25922)、金黄色葡萄球菌(标准菌株编号ATCC25923)及铜绿假单胞菌(标准菌株编号ATCC27853)作为质控菌株进行实验。

1.2.4检测指标 检测感染病原菌的种类、病原菌对抗菌药物的敏感性。

2 结 果

2.1病原菌分布 164例标本中有102份标本共培养出106株病原菌，其中革兰阴性菌12种99株(93.40%，99/106)，革兰阳性菌3种7株。培养出革兰阴性菌中较多的是大肠埃希菌71株(66.98%，71/106)、肺炎克雷伯菌10株(9.43%，10/106)、铜绿假单胞菌8株(占7.55%，8/106)。其中4例培养出2个菌株，均为大肠埃希菌合并其他菌株感染。见表1。

表1 (续)

2.23种主要病原菌对妊娠期常用抗菌药物的敏感性 药物敏感性分为3种：敏感(sensitive，S)、中介(intermediary，I)和耐药(drug resistance，R)。针对培养出的大肠埃希菌株药物敏感性最高的依次是美罗培南和亚胺培南，敏感度≥85.00%的抗生素包括头孢西丁(98.59%)、哌拉西林/他唑巴坦(95.78%)、头孢哌酮/舒巴坦(92.96%)、替卡西林/克拉维酸(91.55%)和阿莫西林/克拉维酸(85.92%)。培养出的肺炎克雷伯菌最敏感的抗生素是美罗培南、亚胺培南、头孢西丁、哌拉西林/他唑巴坦；敏感度≥85.00%的抗生素包括阿莫西林/克拉维酸(90.00%)、头孢吡肟(90.00%)、头孢哌酮/舒巴坦(90.00%)、替卡西林/克拉维酸(90.00%)。培养出的铜绿假单胞菌最敏感药物是美罗培南、亚胺培南、头孢西丁、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸；敏感度≥85.00%的是头孢他啶(87.50%)、头孢哌酮/舒巴坦(87.50%)。3种主要致病菌株均敏感的是美罗培南和亚胺培南；对3种主要致病菌敏感度均≥85.00%的是头孢西丁、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸。见表2。

表2 大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌常用抗菌药物敏感率Table 2 Susceptibility rates of escherichia coli, klebsiella pneumoniae and pseudomonas aeruginosa to commonly used antimicrobial agents

3 讨 论

本研究164例标本中有102份标本培养结果为阳性，检出率为62.19%，此检出比率与居锦芳等[2]、朱玲娜等[3]、陈钧顺等[4]研究检出率结果基本一致。标本中有62例培养结果呈阴性，除患者术前使用抗菌药物造成培养的假阴性结果外，考虑脓液采集时机、送检时间及脓液培养过程中其他实验室因素干扰可能导致结果误差。另外，如若致病菌为厌氧菌或其他不易培养的菌株，也可能造成结果阴性。本研究共检出106株病原菌，其中99株为革兰阴性菌，占93.40%。病原菌主要以革兰阴性菌为主[5]，提示妊娠期阑尾炎发病原因主要是阑尾腔内病原菌直接感染。

进一步对病原菌的类型进行鉴别，研究结果显示检出率居前3位的病原菌是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌，分别占66.98%、9.43%、7.55%，其中还有4例脓液标本培养出2个菌株，均为大肠埃希菌合并其他菌株的感染。以往对非妊娠期阑尾炎感染病原菌的研究显示大肠埃希菌为主要致病菌，其次为肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌[6-7]。提示妊娠期阑尾炎的常见致病菌并不是特殊病原菌株感染所致，可以解释临床上经验性用药对部分患者有效的现象。

但是，临床所见的妊娠期阑尾炎患者一般病情较重。这主要是妊娠期阑尾解剖位置发生改变，受增大的子宫影响而上移并被子宫掩盖，因此阑尾炎时的腹膜刺激征不明显，体征常与病情不符，易出现误诊漏诊，导致患者就医时病情较重。同时，妊娠期盆腔血运及淋巴循环丰富，毛细血管通透性增强；体内类固醇激素水平增高，免疫功能受抑制；大网膜和小肠等受增大的子宫影响难以形成粘连，这些均不利于炎症包裹局限，导致妊娠期急性阑尾炎诊断困难，且可能延误手术，增加穿孔风险，严重威胁母婴安全[8]。因此对于妊娠期急性阑尾炎一旦作出诊断，一般选择手术治疗，以降低威胁母婴安全的风险[9]。

然而，许多患者因顾虑手术治疗对其自身和胎儿的影响，往往选择非手术治疗，极易延误手术时机，造成严重感染及并发症。对于此种情况，及时精准地找到有效抗生素尤为重要。另外，妊娠期阑尾炎患者即使选择手术治疗，术后切口感染的发病率也较高。阑尾炎手术切口为Ⅲ类切口，术区存在较为严重的污染，手术后切口感染是阑尾炎手术治疗后的主要并发症[10]。相关报道的感染率为43%～78%[11-13]。妊娠期如出现切口感染，将大大增加护理和治疗的难度。这些临床实际情况强调及时了解阑尾炎的细菌学分布、选择有效合理的抗菌药物的必要性[14]。因此，本研究进一步对各检出的致病菌进行药敏实验。

在妊娠期用药要求选择更安全、更有效的抗生素。临床上常以美国食品和药物监督管理局推荐的妊娠期用药分类作为标准[15]，将药物对胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X五个级别。在妊娠期间尽量选用A、B类药物，主要包括青霉素族、头孢族、大环内酯类、林可霉素类和抗结核类。本研究选用临床常用的18种青霉素族和头孢族抗生素进行药敏实验。这些抗生素毒性小，与蛋白结合率高，透过胎盘屏障进入胎儿及羊水的量很小，至今尚未见有毒性作用的报告[16]。

本研究结果显示，3种主要致病菌即大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌敏感度均≥85.00%的抗生素包括头孢西丁、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸。提示上述药物可作为治疗妊娠合并阑尾炎的一线选择。

本研究中，大肠埃希菌对氨苄西林、头孢唑林、头孢呋辛、头孢克洛、哌拉西林、替卡西林的敏感度均不超过60.00%，临床上应用广泛的三代头孢菌素头孢曲松和头孢他啶敏感度也仅为67.61%和73.24%。可能是由于大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶明显增加所致。近年来全球范围抗菌药物的不合理应用，使细菌对药物的敏感程度明显降低。肠杆菌因产生超广谱β-内酰胺酶而耐药严重。目前，在世界范围内超广谱β-内酰胺酶已成为革兰阴性菌产生耐药性越来越重要的原因[17-18]，但头孢西丁对β-内酰胺酶不敏感，本研究中3种主要致病菌对头孢西丁的敏感度均高于85.00%。

本研究表明，妊娠期阑尾炎的3种主要致病菌株对美罗培南和亚胺培南最敏感，达100.00%。但是，在临床上亚胺培南、美罗培南常作为二线药物治疗其他药物效果不佳的重度感染和难治感染。因此，笔者认为对于病情较急、感染危重的患者，为抢救患者及胎儿生命，可及时应用美罗培南、亚胺培南以提高治愈率。

另外，本研究标本中有62例培养结果呈阴性，其原因可能是致病菌为厌氧菌或其他不易培养的菌株。有报道显示阑尾炎中厌氧菌的感染率为80.00%以上，最常见的是产黑类杆菌或脆弱类杆菌与需氧的大肠埃希菌混合感染(60.90%)[19-20]。通常多数厌氧菌对常用的抗厌氧菌药物均敏感，临床上最常见的抗厌氧菌药物为甲硝唑。在美国食品和药物监督管理局妊娠期药物分级中，甲硝唑属B类。有分析指出妊娠早期应用甲硝唑可能与新生儿脑积水有关，但猕猴实验及多项回顾性研究均未发现二者之间的相关性[21-23]。美国疾病控制中心认为甲硝唑可用于妊娠期，但国内甲硝唑的药品说明书仍将其列为妊娠期禁用药物。因此，根据妊娠患者的特点，笔者建议较重患者尤其是妊娠中晚期患者有必要使用甲硝唑，但要充分征求患者及家属意见，签署知情同意书，避免不必要的医疗纠纷。抗菌药物的使用是妊娠合并急性阑尾炎患者的重要治疗手段。而抗生素滥用与细菌耐药性不断增加使抗生素及时更新成为一项世界性难题[24]。妊娠期妇女需要用抗菌药物时，临床医师既要掌握药物的作用原理、抗菌谱，治愈疾病[25]，也要熟悉药物对胎儿的影响，在最大程度上保护胎儿的健康和发育[26]。

综上所述，研究证实，妊娠合并急性阑尾炎患者的感染以革兰阴性菌为主，疗效较好的药物为头孢西丁、哌拉西林、头孢哌酮等。美罗培南和亚胺培南有效率最高，可作为重症病例的主要备选抗生素。本研究给临床尚未分离鉴定出病原菌的患者治疗提供选择抗菌药物的实际经验，有利于改善治疗效果提高治愈率；也有利于目前医疗环境下，尽可能提高医疗质量，减少抗菌药物滥用，降低耐药菌株的产生。