2020年低级别脑胶质瘤诊疗指南解读

王文岩，薛晓英

(河北医科大学第二医院放疗科，河北 石家庄 050000)

胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，据美国脑肿瘤注册中心统计，胶质瘤约占所有中枢神经系统恶性肿瘤的80%。WHO中枢神经系统分类将胶质瘤分为WHO Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别，Ⅲ、Ⅳ级为高级别。低级别胶质瘤(low grade glioma，LGG)虽然只占20%，其治疗选择受诸多因素影响。随着对其研究的逐渐深入，循证医学证据不断积累，尤其是分子病理诊断在临床实践中的应用，各权威指南对低分级脑胶质瘤临床诊疗方案的推荐均做出相应更新，同时因为对低分级脑胶质瘤的研究还很不深入，因此临床诊疗的许多环节还存在争议。本文拟对国内外文献及2020年美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南、胶质瘤放疗中国专家共识(2017)、脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)中低级别胶质瘤诊疗中的关键内容进行解读，并对其中有争议的问题进行分析探讨。

1 诊疗流程概述

目前各权威指南推荐，对于临床诊断，尤其是头MRI影像学表现考虑低级别胶质瘤患者，建议行最大范围安全切除，如无法全切则行部分切除或活检明确病理，术后48～72 h内行MRI检查评估切除程度，根据年龄、切除程度、分子分型、肿瘤大小等因素进行复发风险分层，根据分层的结果，低危或高危选择术后观察或辅助放化疗。从诊疗主线上看，过程很清晰，但在具体实施过程中诸多环节存在许多不确定性，甚至在各指南之间存在偏差。

2 最大范围安全切除及切除程度评估

对于低级别胶质瘤，手术仍然是重要的诊断和治疗方法。手术的目的是为病理诊断和分级提供足够的组织。最大范围的安全切除可以延缓和预防肿瘤进展和复发。从生物学角度考虑亦支持低级别胶质瘤全切。首先，肿瘤内部可能含有高级别病灶，在较小的活检标本中较难反应出。第二，全切可以降低肿瘤细胞去分化为更高级别星形细胞瘤的风险。第三，全切可以去除较大的肿瘤负荷，可能提高放疗效果。基于上述因素，手术治疗的原则是在保证患者生命安全及基本生活质量的前提下尽最大可能切除肿瘤。

术后对切除程度的评估是十分必要的，因为手术切除程度与患者预后有直接关系。Smith等[1]回顾性研究216例低级别胶质瘤患者手术切除程度对长期生存的影响，全切患者5年和8年总生存期(overall survival，OS)分别为98%和98%，切除范围大于90%的患者为97%和91%，而切除范围小于90%的为76%和60%，证明最大范围的切除可显著改善预后。Jansen等[2]长期随访110例低级别胶质瘤术后观察的患者，单因素分析显示切除程度与无进展生存期(progression-free survival，PFS)、恶性转化时间、OS相关，广泛切除可延长进展和恶性转化时间。因此及时地影像学评估切除程度对判断预后非常重要，也成为低级别脑胶质瘤复发风险分组的重要依据，进而指导术后治疗决策。其次，如果因肿瘤部位、大小等原因无法完全切除，术后评估可以帮助准确地判断肿瘤残留的位置、体积及与周围正常组织的比邻关系，有利于术后放疗时准确勾画靶区，制定有针对性的放疗方案，提高术后辅助治疗的效果。

手术创伤可能造成术后MRI的非特异性强化的高信号，干扰对肿瘤切除程度的准确判断，因此术后MRI评估应在创伤修复引起的非特异性强化表现形成之前。Lescher等[3]证明术后非特异性增强发生在术后72 h之内。Bette等[4]详细研究在3T MRI扫描上胶质瘤术后非特异性增强的模式和时间依赖性，结果显示，增强发生在任何时期，甚至早在术后17 h就有发生，45 h后的增强效果显著增强，建议术后3T的MRI应在术后45 h内进行。2019年NCCN指南中建议术后复查头MRI的时间由原来的72 h内改为48 h内，用以判断切除程度，有助于放疗靶区GTV的勾画，并以此作为判定疗效或肿瘤进展的基线。

3 低级别胶质瘤的术后风险分层

手术的目的主要是治疗，但同时还有第二个目的即明确诊断，包括分子病理诊断，以利于准确分层。一直以来，低分级胶质瘤被认为是脑胶质瘤中临床生物学行为较为良性的亚组，但越来越多的证据显示，同样是Ⅱ级脑胶质瘤，其生物学行为和临床预后却相差甚远，有的患者能长期存活或具有较长的生存期，而部分患者却表现为高度恶性的转归，甚至与多形性胶质母细胞瘤相似。因此准确的复发风险评估并选择性地给予不同的诊疗策略十分必要。

目前临床应用的分层标准主要有美国的RTOG9802标准和欧洲的EORTC22844标准，具体内容有所不同，从其预后的关系看均具有合理性。RTOG9802标准包括低风险特征为≤40岁和全切除；高风险特征为>40岁或次全切除。EORTC22844标准来自2002年Pignatti等[5]首次利用EORTC 22844试验数据建立的低级别胶质瘤风险预测模型，并通过EORTC 22845实验数据进行验证，最终将年龄≥40岁、星形细胞瘤、肿瘤最大径≥6 cm、肿瘤跨中线和术前神经功能受损5项指标确定为独立预后因素，其中低风险组(包含0～2个危险因素)预后明显优于高风险组(包含3～5个危险因素)。

2种分层标准在实际工作中有各自的优点和不足，对临床治疗均发挥重要的指导作用。但某些情况下可能出现同1个患者采用不同标准分层时出现不同的结果进而后续治疗策略的选择出现较大偏差。

随着胶质瘤分子检测的开展，分子/遗传特性对标准的组织学分析进行了补充，提供了更多的诊断和预后信息，甚至模糊了传统的WHO高分级和低分级的划分概念。大量研究表明，在Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤中，1p19q联合缺失与改善PFS和OS相关[6]。同样，IDH突变是Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤OS改善的良好预后标志[6]。因此，自2018.V2版NCCN指南中高危因素除>40岁或次全切除外，增加了其他需考虑的高危因素，包括肿瘤大小、神经功能缺损及基因检测IDH野生型，这一改动使其分层标准很大程度上与欧州标准高度相似，也避免了许多临床决策的分歧。

2019年Franceschi 等[7]首次比较RTOG和EORTC分层标准的一致性，回顾性分析99例患者的性别、年龄、诊断时状态、组织学、切除范围、1p/19q缺失情况、MGMT甲基化状态、ID H1/2突变状态和手术后治疗的数据，研究显示2个标准的一致性较低(50.5%)，EORTC高危患者(n=41；41.4%)中，有40例(97.5%)符合RTOG的高危标准；EORTC低风险患者(n=58)中，只有10例(17.2%)符合RTOG的低风险，而48例(82.8%)属于RTOG的高风险组；RTOG高风险患者(n=88)中，只有40例(45.5%)符合EORTC的高风险标准，在RTOG低风险患者中(n=11)，有10例(90.9%)属于EORTC的低风险组；采用不同风险标准的临床试验是不可比较的。研究还分析了IDH-mut、1p/19q缺失情况、MGMT状态、手术切除程度(活检、部分切除、全切除)和术后治疗情况(治疗、随访)，在单因素分析中，IDH-mut状态(IDH-mut 159.0与IDH-wt 32.1个月，P<0.001)、1p/19q缺失情况(联合缺失193.6与非联合缺失129.2个月，P=0.010)、切除程度(总切除211.0 个月、部分切除146.1个月，P=0.024；活检83.7个月，P=0.014)不同，生存期差异有统计学意义，局部切除和活检之间的存活率无显著差异；在多变量分析中，仅IDH突变状态被确认为死亡的危险因素。在2018年NCCN指南将风险分层调整后和欧洲指南的相似性大大提高，临床策略的分歧也相应减小，但临床情况复杂多变，在临床实际中有时需要将2种标准结合使用，个体化分析，力争更准确的判断疾病风险并指导后续治疗。

4 术后治疗策略

4.1低风险组与高风险组 低风险组：无任何高危因素患者可选择术后观察，前5年每3～6个月复查头MRI，以后每6～12个月复查。高风险组：对于有高危因素患者NCCN指南推荐术后放疗+PCV化疗(1类证据)或放疗+辅助替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化疗(2A类证据)或放疗+同步辅助TMZ化疗。可见高风险低级别胶质瘤患者术后最佳治疗方法仍存在争议，不同亚组预后不同，术后放化疗选择、放疗+化疗还是同步放化疗也未做明确推荐。

4.2放射治疗 放射治疗是高风险低级别胶质瘤治疗的必要手段。在大型多中心随机对照研究(EORTC22033-26033)中，对2005-2010年477例高风险(至少具备1个EORTC分层标准中危险因素，年龄>40岁，疾病进展，肿瘤最长径>5 cm，肿瘤跨中线生长，神经功能缺失)的LGG患者随机分组，分别接受术后RT(50.4 Gy/28次)或TMZ剂量密度方案化疗(75 mg/m221/28方案，12周期)，结果表明2组PFS差异无统计学意义(P=0.22)，OS均未达到(中位随访48个月)。但按照IDH、1p19q LOH等相关分子指标进行亚组分析后发现，IDHmt/1p19q non-LOH患者术后放疗优于术后TMZ(P=0.004 3)，更能从放疗中获益[8]。关于放疗时机及剂量等以下进行详细论述。

4.2.1放疗时机 对于有高危因素的低级别胶质瘤患者推荐尽早开始放化疗。EORTC22845研究纳入314例低级别胶质瘤患者随机接受早期和延迟放疗(复发时治疗)，结果显示早期和延迟放疗中位PFS分别为5.3年和3.4年(P<0.001)，中位OS分别为7.4年和7.2年，差异无统计学意义。但在1年时，早期放疗组的癫痫发作控制的更好[9]。虽然关于放疗时机的文献不多，但依据肿瘤发展规律，对于高复发风险LGG患者放疗应尽早实施[10]，《胶质瘤放疗中国专家共识(2017)》[11]推荐放疗时间为术后4～8周为开始放疗。

4.2.2放疗靶区 2020.1版NCCN指南推荐GTV需依据术前术后MRI，结合FLAIR异常信号区域和T1增强序列定义GTV，CTV为GTV外扩1～2 cm。并新增建议复查新的MRI来制定放疗计划，因为质量效应和细胞毒性水肿可能会发生变化。非强化肿瘤与血管源性水肿区分困难，可能需要咨询神经影像医生以制定放疗计划。《胶质瘤放疗中国专家共识2017》[11]推荐对于术后残腔较大的将整个残腔勾画为GTV的一部分，而囊性肿瘤占位效应较大术后残腔较小的则建议根据术后MRI和CT模拟显示的残腔勾画GTV，不需要包全术前囊腔的范围。

4.2.3放疗剂量 NCCTG86-72-51研究低级别胶质瘤患者203例(29例接受肿瘤全切术，71例接受肿瘤次全切除术，103例接受肿瘤活检术，并将肿瘤切除程度作为随机分层的变量之一)，高剂量组(64.8 Gy/36次)102例，低剂量组(50.4 Gy/28次)101例，中位随访时间为6.43年，高剂量组和低剂量组2年和5年的生存率分别为85%和64% 、94%和72%(P=0.48)，2年3～5级放射性脑坏死的发生率分别为5%和2.5%(P=0.04)[12]。EORTC22844研究379例，随机分为高剂量组(59.4 Gy/6.6周)和低剂量组(45 Gy/5周)，中位随访时间74个月，高剂量组和低剂量组在5年OS(59%、58%,P=0.73)和PFS(50%、47%，P=0.94)，差异均无统计学意义。另外，根据肿瘤切除的程度分为3组(<50%、50～89%、90～100%)，3组分别占全组的45%、30%和25%，3组中高剂量放疗均未带来生存获益[13]。上述研究提示提高剂量并未带来生存获益，但增加了放射性坏死的发生风险，但需要注意的是此2项研究是基于传统的普放技术，且影像学评价为CT，因此低级别胶质瘤高剂量放疗是否获益仍需进一步研究评价，包括现代放疗技术以及MRI评估下的放疗剂量与疗效的关系。对于有明确肿瘤残留的低级别胶质瘤有研究认为高剂量放疗可能有效，1项前瞻性Ⅱ期研究术后明确有残留病灶的低级别胶质瘤患者37例，评估超分割放疗效果，术后放疗采用肿瘤外扩2 cm给予55 Gy/50次、5周(α/β=10 Gy，EQD2=50.9 Gy)后，缩野至肿瘤外扩1 cm推量17.6 Gy/16次/1.5周(α/β=10 Gy，EQD2=16.3 Gy)(1.1 Gy，2次/d)，中位随访时间为121个月，10年OS率为67%，10年PFS率为62%，所有患者均未出现脑坏死[14]。另一项回顾性研究评估高剂量放疗的疗效，纳入低级别胶质瘤患者107例，分为术后放疗剂量≤50 Gy组和>50 Gy组，2组的中位生存期分别为16.5个月和109.2个月，多因素分析显示，放疗剂量与预后相关，对于部分切除的低级别胶质瘤患者，放疗剂量大于50 Gy可能会使患者获益[15]。

目前，NCCN指南推荐放疗总剂量为45～54 Gy，1.8～2.0 Gy/次[9,12-13]。《胶质瘤放疗中国专家共识2017》推荐有残留病灶的放疗剂量大于50 Gy[11]。Ceccarelli等[16]对1 122例弥漫性Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤的全基因组序列分析表明，IDH野生型低级别胶质瘤与IDH野生型胶质母细胞瘤有相似的生存结果。因此，自2018.V2版起，NCCN指南就推荐对于IDH野生型的低级别胶质瘤患者，可考虑将放疗剂量增加至59.4～60 Gy。

4.3化学治疗 化疗并非低级别胶质瘤传统的一线核心治疗手段。多项研究表明，1p19q与胶质瘤的化疗疗效相关，有1p19q缺失的患者更能从化疗中获益。因此，对于1p19q联合缺失的WHOⅡ级胶质瘤，可优先考虑化疗(Ⅰ、Ⅱ级证据)。

WHOⅡ级胶质瘤经典的化疗方案是PCV方案[甲基苄肼60 mg·m-2·d-1PO d8～21+洛莫司汀110 mg·m-2·d-1PO d1+长春新碱1.4 mg/m2，后者最大2 mg]，来自于RTOG 9802。该研究是评估低级别脑胶质瘤化疗疗效的Ⅲ期临床研究，评估了新诊断的幕上WHOⅡ级胶质瘤患者辅助RT与RT后6个周期PCV的疗效，有高危因素的Ⅱ级胶质瘤患者应用PCV后PFS和OS均有显著改善[17]。中位生存时间由7.8年增加到13.3年(P=0.02)，10年生存率由40%提高到60%。亚组分析显示，除星形细胞瘤患者外，所有亚组的OS均有统计学上的显著改善。但这一三联方案的毒性也较为突出，3级或4级不良事件(特别是中性粒细胞减少、胃肠紊乱和疲劳)的发生率明显增高[17]。值得注意的是，入组患者KPS评分为90～100分，中位年龄约为40岁。PCV在年龄较大或KPS评分差的患者中可能难以耐受。

因此，一些探索TMZ方案的研究逐渐展开，部分获得肯定疗效，TMZ的有效性至今缺乏高级别证据支持。一项关于高风险Ⅱ级胶质瘤的Ⅱ期前瞻性多中心单臂临床试验(RTOG0424)纳入高风险患者129例，且至少具备3个EORTC分层标准中相关危险因素，结果显示RT联合TMZ的有效性，其3年OS率73.1%，高于历史对照的54%[10]，但是由于历史对照包括早期使用不同RT方案治疗的患者，因此需要Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验数据以确定放疗后使用 TMZ与PCV疗效是否相当。ALLIANCE-N0577-CODEL试验是一项正在进行的前瞻性研究，该研究将LGG患者随机分为放疗+PCV组和放疗+同步和辅助TMZ组，但这项研究仅入组1p/19q联合缺失的患者，预计7～10年内不会有结果，期待其结果对1p/19q联合缺失的低级别胶质瘤患者的最佳化疗方案选择提供高级别证据。

对于有高危因素的低级别胶质瘤患者，2020.1版NCCN指南推荐首选化疗方案包括：PCV(1类推荐)，辅助TMZ(2A类推荐)，同步和辅助TMZ(2A类推荐)。

4.4放疗联合化疗 Buckner等[17]2016年在新英格兰杂志上公布RTOG9802的长期随访结果，中位随访时间11.9年，结果显示低级别胶质瘤术后放疗联合化疗较单纯放疗可显著延长中位总生存达5.5年(13.3年、7.8年)，10年PFS提高30%(51%、21%)，显著提高10年总生存率达20%(60%、40%)。上述RTOG 0424 研究采用三维适性放疗技术进行照射54 Gy/30次并进行TMZ同步及12个周期续贯化疗，3年OS为73.1%显著高于历史数据中采用单纯放疗的54%(P<0.001)[10]。综上可见，对于高风险WHOⅡ级胶质瘤，放疗是必要手段，可选择放疗+辅助化疗(Ⅰ级证据)。但对于放化疗联合是序贯还是同步放化疗更佳，目前尚不明确。

5 胶质瘤治疗及随访中的影像学评价

影像学评价对于脑胶质瘤的各个治疗环节都非常重要，是制定治疗决策的重要依据。CT扫描虽然便捷、易行，但因其在颅内肿瘤显像方面存在突出弱势，非特殊需要并不常规推荐。MRI能清晰显示脑组织结构，同时对各种颅脑肿瘤影像学诊断具有很高的辨识度，成为颅脑肿瘤诊断及脑胶质瘤治疗和随访过程中影像学评价的主要且通常是首选的影像学技术。

一般来说，MRI平扫联合增强扫描能解决多数患者的评估问题，当存在疑惑时，比如区别肿瘤性病变和良性病变、鉴别治疗后改变和肿瘤复发等，通常除了进行常规磁共振扫描外，还需选择某种或某些磁共振功能成像序列，包括MRS、DWI和PWI等进行仔细鉴别。必要时采用生物成像技术PETCT如11C-MET PET扫描协助判断。

脑胶质瘤治疗后疗效评价目前仍推荐采用RANO标准[18-19]，该标准将发生时间、临床表现、影像学表现、用药情况等诸多因素纳入其中进行综合评价。即便如此仍存在局限性，比如可能不适合用于免疫治疗后的评价[20]。见表1。

表1 胶质瘤治疗后疗效评价的RANO标准

6 肿瘤进展与假性进展的鉴别

区分肿瘤进展和治疗后改变，即所谓假性进展是脑胶质瘤诊疗中的疗效评估和随访时判断是否复发经常遇到的重要问题，颅内肿瘤所处的解剖位置特殊，不便于反复活检，所以准确判断真假进展成为制定治疗决策的关键。及时识别假性进展可能会避免不必要的二次手术或不必要放疗及药物治疗。

普通的平扫和增强MRI能提供许多信息，但在鉴别真假进展方面，由于两者在平扫和增强MRI序列缺乏特异性影像学表现，往往难以区分，多模态MRI和PET/CT对于鉴别复发和放射性坏死有一定帮助。MRS对非肿瘤、肿瘤、放射性坏死的鉴别及肿瘤分级有一定帮助，Cho峰和Cho/NAA比值的升高与病变区域肿瘤级别正相关，通常可以清楚地区分出纯肿瘤还是纯坏死，但是很难通过MRS鉴定具有混合成分的区域[21]。病变区域DWI高信号区域常提示肿瘤细胞密度较高，相应的ADC值可量化水分子在细胞水平上的迁移率，具有区分坏死、水肿和复发性肿瘤的潜力，细胞密度较高的区域的ADC值降低[21]；PWI高灌注区域提示血容量及血流量增多，可能为复发病变。上述成像技术均有利于真假进展的识别，某些情况下，需要多个功能序列综合考虑评价。必要时有条件者可以选择11C-MET PET，其评估准确度高于MRI，肿瘤复发部位11C-MET代谢活性增高。真假进展的影像学差异具体见表2[19]。

某些药物对于MRI成像有一定影响，因此在影像识别时需要了解其用药情况进行综合考虑。比如激素和血管生成药物均可对MRI影像学表现产生影响。需要注意的是，影像学虽然在鉴别真假进展方面具有举足轻重的地位，但仍然不能成为独立的鉴别手段，需要联合发生的时间、临床表现、是否应用激素及血管靶向药物等进行综合判断。

表2 肿瘤复发、假性进展和远期放射性脑坏死鉴别

7 复发胶质瘤的治疗

低分级脑胶质瘤患者的复发率仍很高，其治疗也较为复杂，需要多学科参与，推荐MDT诊疗模式。在诊断复发之前，需与假性进展和放射性坏死进行鉴别，病理诊断仍然是“金标准”，不能获得病理诊断者需参照RANO标准，经过MDT讨论进行判断。其治疗则需要根据复发部位、肿瘤大小、前期治疗情况等经过MDT讨论个体化实施。

7.1手术治疗 二次手术对于复发胶质瘤患者是否有生存获益，目前尚缺乏高级别循证医学证据。中国版指南(2015指南)中推荐对于KPS评分>70分、肿瘤位于非功能区、肿瘤体积适中、复发距离初始手术时间较长(肿瘤复发时间较短说明肿瘤恶性表型较强、对于各种治疗反应差)者可考虑再次手术，手术应在保障神经功能状态前提下尽量做到复发肿瘤最大程度切除，以获得较好的PFS和OS。

7.2再程放疗 低级别胶质瘤复发再程放疗的研究多为回顾性小样本研究，缺乏前瞻性研究证据，复发胶质瘤选择再程放疗需要考虑诸多因素，较好的KPS、不在功能区、病变较小与更好的OS有关，还需要考虑初始放疗的剂量、与初始放疗的间隔时间等，选择合适的患者进行再程放疗。建议经多学科讨论、个体化谨慎实施。

7.3系统治疗 目前对于复发后胶质瘤的化疗尚无标准方案，NCCN指南及《脑胶质瘤诊疗规范(2018版)》[19]均推荐：①放疗加辅助PCV治疗；②放疗加TMZ辅助治疗；③同步放化疗加TMZ辅助治疗；④对于以往没有使用过TMZ的患者还可使用 TMZ；⑤洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；⑥PCV 联合方案治疗；⑦以卡铂或者顺铂为基础的化疗方案。

8 总结与展望

低级别胶质瘤诊疗的指南推荐仍以手术为主，术后依据多种因素评估进行复发风险分组，并对高风险组患者进行后续的辅助放疗和化疗。但脑胶质瘤分子特征与预后和疗效的相关性显著，低分级脑胶质瘤存在很大的异质性，单一笼统的临床诊疗路径可能并不适合所有患者。随着研究的深入，其亚组划分将更加细化，并依之形成更有针对性的个体化治疗策略。