小剂量阿加曲班治疗TOAST分型下急性缺血性卒中的疗效分析

屈 征，王 瑞，张明睿，杨 斌，石秋艳*

(1.华北理工大学附属医院神经内科，河北 唐山 063000；2.华北理工大学附属口腔医院口腔科，河北 唐山 063000)

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是指各种原因所致脑部血液供应障碍、局部脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损的一类临床综合征[1]。由于AIS具有较高致残率、致死率，目前已成为危害全球人类健康的第二大疾病[2-3]。对于发病4.5 h之内的AIS患者，阿替普酶静脉溶栓已成为国际公认的首选治疗方案。然而，由于时间窗等多种因素的限制，最终能够成功接受静脉溶栓的患者不足5%[4]。对于大部分缺血性卒中患者，寻求一种更为有效的治疗方案显得尤为重要。阿加曲班为一种新型抗凝剂，其安全性与有效性已得到国内外多项研究的证实，我国于2005年批准用于治疗发病48 h之内的缺血性脑血管病事件[5-7]。根据AIS患者发病原因，目前国内外主要采用的是TOAST(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)病因分型[8]。本研究旨在探讨应用新型抗凝药物治疗TOAST分型下AIS患者的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年1月—2018年6月华北理工大学附属医院神经内科收治的AIS患者124例。AIS以中华医学会全国第四次脑血管病会议通过的脑梗死诊断标准第十一次修订版为准。入院后完善颅脑CT、MRI等相关检查，由神经内科医师进一步评定卒中TOAST病因分型，LAA型42例，CE型39例，SAO型38例，ODC型+UND型5例。由于ODC、UND型数量极少，已排除。3组性别、年龄、高血压、糖尿病、脂代谢异常、发病至治疗时间差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 3组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data among three groups

入选标准：①符合AIS定义；②年龄18～80岁；③血压≤180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④发病时间在48 h内；⑤美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NHISS)评分4～18分；⑥颅脑影像学检查无出血；⑦患者或其法定代理人同意签署知情同意书。排除标准：①静脉注射阿替普酶溶栓治疗；②血小板异常；③恶性肿瘤；④凝血功能异常；⑤近期服用华法林、利伐沙班等抗凝剂；⑥明显心、肺、肝、功能不全等；⑦近期有活动性内脏出血。

本研究经医院伦理委员会批准通过，受试者或家属均签署知情同意书。

1.2治疗方案 依据2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南，发病48 h内的AIS患者，入院后7 d内每天给予阿加曲班注射液(天津药物研究院药业有限责任公司)早晚各10 mg，用生理盐水100 mL稀释持续泵入，泵入持续时间为3 h，同时联合阿斯匹林100 mg抗血小板聚集，并采取稳定斑块、建立侧支循环、清除自由基、适量康复等常规治疗。

1.3观察指标 治疗前与治疗后7 d、14 d分别参照NHISS评分、Barthel指数(Barthel Index,BI)评定近期神经功能改善情况，治疗后3个月随访改良Rankin(Modified Rankin Scale,mRS)评分评价远期预后。依据1995年中华神经科学会制订的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》进行神经功能缺损程度评价临床疗效,①基本痊愈为NIHSS评分减少91%～100%；②显著进步为NIHSS评分减少46%～90%；③进步为NIHSS评分减少18%～45%；④无改变为NIHSS评分减少17%以下；⑤恶化为NIHSS评分增加在18%以上；⑥死亡。总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步+无改变)例数/总例数×100%。观察住院期间消化道、皮肤黏膜、颅内等部位出血及恶化、死亡等不良事件发生情况。

1.4统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件分析数据。计量资料比较采用单因素方差分析和重复测量的方差分析；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.13组治疗前后NHISS评分和BI指数比较 3组治疗后NHISS评分均呈下降趋势，BI指数均呈升高趋势，CE组变化幅度最大，组间、时间点、组间·时间点交互作用差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.23组临床疗效比较 经阿加曲班治疗14 d后，CE组治疗总有效率高于LAA组和SAO组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 3组治疗前后NHISS评分、BI指数比较Table 2 Comparison of NHISS score and BI index before and after treatment among three groups

表3 3组临床疗效比较Table 3 Comparison of clinical efficacy among three groups (例数，%)

2.33组不良事件发生率比较 3组不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。对症处理后，症状性出血均得到控制。

表4 3组不良事件发生率比较Table 4 Comparison of adverse events of hospitalization among three groups (例数)

3 讨 论

本研究结果显示,所有AIS患者经过小剂量阿加曲班短期治疗后NHISS评分均呈降低趋势,BI指数均呈升高趋势(P<0.05)；按照TOAST分型将AIS患者分为LAA组、CE组、SAO组。CE组治疗后神经功能改善最明显，LAA组出现不良反应例数较多，但3组差异无统计学意义(P>0.05)。

人体血液的正常流动是依靠血小板、凝血与抗凝、纤溶与抗纤系统等共同维持[9-10]。AIS患者由于各种病理原因导致这一平衡被打破，出现血小板激活、凝血系统功能亢进，导致神经功能缺损症状加重。因此，缺血性卒中患者早期给予静脉溶栓、抗血小板聚集、抗凝治疗至关重要。血液凝固的过程大致可以分为3个阶段：凝血酶原酶复合物形成、凝血酶激活、纤维蛋白生成[11]。凝血酶原酶复合物为FXa-FVa-Ca2+磷脂复合物，其生成需要激活FX。根据凝血酶原酶复合物形成的途经和参与的凝血因子不同分为内、外源性2条途径。①内源性凝血途径：当血管损伤或出现血管内凝血时，血管内膜下胶原纤维或异物激活因子(FⅫ)被激动，活化的Ⅻa在高分子量激肽原作用下可以催化FⅪ生成Ⅺa，Ⅺa可以激动Ⅸ生成Ⅸa，Ⅸa与活化的Ⅶa在PL和Ca2+共同作用下形成FX酶复合物，FX酶复合物可激动X形成活化的Ⅹa。②外源性凝血途径：当组织受到损伤时，受到损伤的组织释放出组织因子(FⅢ)，组织因子与活化的Ⅶa共同组成Ⅶa-组织因子复合物，该复合物可激活Ⅹ，活化的Ⅹa可以与活化的Va共同形成凝血酶原酶复合物。在凝血酶原酶复合物的作用下，血浆中无活性的凝血酶原(FⅡ)被激活为有活性的凝血酶(FⅡa)，完成了凝血过程的第二阶段。在凝血酶的作用下，可将溶于血浆的纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体，同时凝血酶亦可激活纤维蛋白稳定因子(FⅩⅢ)，活化的ⅩⅢa可将纤维蛋白单体连接成不溶于水的纤维蛋白多聚体，并彼此交织成网，形成凝血块，完成凝血过程。

阿加曲班为一种新型抗凝剂，20世纪80年代开始应用于各种临床研究，包括心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗、肾脏替代治疗间期抗凝及脑血管疾病等[12-14]。与肝素作用机制不同，阿加曲班通过竞争性抑制凝血酶而发挥抗凝作用，因此它还可以抑制纤维蛋白的形成、蛋白质C、血小板活化以及凝血因子Ⅴ，Ⅷ和XⅢ[15-16]。既往的一项临床Ⅱ期双盲对照研究中，Kobayashi等[17]给予AIS患者阿加曲班抗凝治疗，前2 d以60 mg/d给药，后5 d以20 mg/d给药，结果表明，阿加曲班组神经功能改善情况优于对照组，尤其是存在严重神经功能缺损症状的患者，且不增加症状性颅内出血的风险。在日本另一项评估阿加曲班治疗心源性卒中的回顾性分析研究发现，与无抗凝治疗对照组相比，阿加曲班与肝素组可显著改善患者神经功能缺损症状，且不增加出血风险[18]。最近的一项Meta分析经过严格筛选后共纳入了AIS患者508例，结果显示阿加曲班联合依达拉奉组治疗总有效率为92.2%，依达拉奉组治疗总有效率为72.2%，阿加曲班组联合依达拉奉组治疗总有效率显著高于单用依达拉奉组[19]。本研究证实阿加曲班治疗AIS患者的安全性，阿加曲班对于心源性卒中的有效性，这与上述文献报道一致。

综上所述，小剂量阿加曲班治疗的不同病因类型AIS患者均可获益，CE类型治疗效果最理想，对于LAA型患者应密切观察病情变化，尽量减少出血事件的发生。