肺毛霉病1例

黄惟彬， 许 静， 余 敏， 张 恒， 王凌伟

毛霉普遍存在于腐败的植物和土壤中，为条件致病菌，多发生在有基础疾病或免疫功能低下的患者，机体免疫功能降低时可侵入呼吸道产生急性炎症，是一种起病急、进展快、病死率极高、较为罕见的严重肺部真菌感染。由于该病在临床上缺乏特征性，临床医师对其认识不足，容易误诊或漏诊。深圳市呼吸疾病研究所2019年1月成功诊治肺毛霉病1例，现予报道。

1 临床资料

患者男，66岁，因“反复咳嗽、咯黄脓痰伴右侧胸痛40余天”于2019年1月4日入住我院胸外科。患者2018年11月无明显诱因开始出现咳嗽，咯黄脓痰，偶有痰中带血，咳嗽剧烈时伴右胸部疼痛，无发热、盗汗、呼吸困难。于当地医院行胸部CT提示右上肺占位，电子支气管镜下见右主支气管“新生物”堵塞，未行活检，初步诊断“肺癌”收入我院胸外科。患者既往有2型糖尿病史14年，使用胰岛素治疗，血糖控制不佳。入院查体：体温36.3 ℃，脉搏116次/min，呼吸20次 / min，血压121/67 mmHg，口腔未见龋齿，胸廓对称无畸形，呼吸运动对称，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，余查体无特殊。患者入我院胸外科后完善相关检查，血常规：白细胞14×109/L，中性粒细胞比例0.851，超敏C反应蛋白（hsCRP）111.56 mg/L，空腹血糖16.38 mmol/L， 糖化血红蛋白15.5%，1，3-β-D葡聚糖检测（G试验）及半乳甘露聚糖检测（GM试验）阴性，隐球菌抗原阴性，癌胚抗原（CEA）16.11 μg/L，细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）5.95 μg/L。2019年1月4日胸部CT：右上肺大片实变，见“反晕征”（图1A）。2019年1月7日支气管镜示：右侧支气管黏膜广泛增厚，右上叶和右中叶支气管重度狭窄，右下叶见中量黄色分泌物，分泌物细菌、真菌培养（-）。支气管黏膜活检病理：见较多淋巴细胞、中性粒细胞，局部可见炎性坏死，部分肺泡上皮轻度异型增生伴鳞化，结合特殊染色结果PAS（+）、GMS（+）、抗酸染色（-），考虑“肺隐球菌病”。于2019年1月7日转入我所进一步治疗，转入后静脉滴注氟康唑 400 mg，1次/d抗感染，同时强化降糖治疗。2019年1月13日患者突发咯血，约5 mL，色鲜红，考虑氟康唑治疗效果不佳。上级医师再次阅片，结合临床认为肺隐球菌病可能性不大，与微生物室沟通，行痰涂片镜检，发现真菌菌丝及孢子，考虑毛霉可能性大。支气管黏膜标本送至广州呼吸健康研究院病理会诊，结果回报：（右侧支气管黏膜）见菌丝、孢子，菌丝粗大，未见分隔，特殊染色：GMS（+）、PAS（+）、真菌荧光（+），考虑毛霉感染可能性大。故诊断修正：2型糖尿病合并肺毛霉病。2019年1月13日改用两性霉素B治疗[起始剂量5 mg，1次/d，逐渐增量至55 mg，1次/d（0.8 mg·kg-1·d-1）维持，同时予两性霉素B 5 mg，2次/d雾化治疗]。2019年1月14日复查胸部CT提示右上肺病灶较前进展（图1B），当日行气管镜检查并送支气管肺泡灌洗液（BALF）行病原微生物宏基因组二代测序（mNGS），结果示：米根霉（3个序列数）、放线菌（81个序列数），考虑患者肺毛霉合并放线菌感染可能性大。2019年1月17日加用青霉素钠320万 IU，1 次 /6 h及甲硝唑氯化钠0.5 g，2次/d静脉滴注（覆盖厌氧菌）。治疗2周后患者症状较前改善，咯血停止。2019年1月28日复查胸部CT病灶较前吸收（图1C）。2019年2月3日复查支气管镜见右侧支气管广泛黏膜病变较前明显好转，右上叶和右中叶支气管重度狭窄。2019年2月7日停用两性霉素B（累计剂量达1 021 mg），序贯泊沙康唑400 mg，2次/d口服治疗。2019年2月13日本研究所内疑难病例讨论认为患者毛霉感染诊断明确，仅凭mNGS诊断放线菌依据暂不充分，故停用青霉素钠及甲硝唑氯化钠。2019年2月18日出院，出院后继续口服泊沙康唑400 mg，2次/d。2019年3月16日门诊复查胸部CT（图1D），病灶较前进展，考虑与停用抗放线菌药物有关，患者临床经过仍然支持肺毛霉合并放线菌感染，故加用口服阿莫西林500 mg，3 次/d及甲硝唑200 mg，2次/d。2019年8月15日复查胸部CT病灶较前吸收（图1E）。

图1 肺毛霉病患者治疗前后胸部CT图像Figure 1 Chest CT images of patient with pulmonary mucormycosis before and after treatment

2 讨论

不同国家报道的肺毛霉病发病率差异较大，在欧美等发达国家发病率约为0.01/100 000～0.2/100 000[1-3]，发展中国家如印度发病率约为14/100 000[4]。刘又宁等[5]报道，474例肺部真菌感染患者中排前5位的病原体依次为曲霉、念珠菌、隐球菌、肺孢菌、毛霉，其中肺毛霉占2.1%。Patel等[6]报道毛霉病病死率高达61%，是一种严重的致死性疾病。患者多具有1个或多个危险因素，如糖尿病、恶性肿瘤、粒细胞缺乏症、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、营养不良、使用糖皮质激素或去铁胺等，而糖尿病是最常见的高危因素[6-7]。肺毛霉病多为急性或亚急性起病，咯血和胸痛是突出的症状，与毛霉释放的弹力酶样蛋白水解酶极易侵犯血管有关。Feng等[8]的研究纳入了92例肺毛霉病患者， 28.3%患者有咯血症状，因咯血致死的患者占死亡人数21.4%。本例患者有糖尿病，影像学进展极为迅速，可见反晕征，故应警惕真菌感染。肺毛霉病的胸部CT表现无特异性，常见表现为肺部多发结节（＞10个）、胸腔积液、肺梗死、“反晕征”[9]，肺毛霉病的影像中87%可出现“反晕征”[10]，但该征象并不具有特征性，可见于侵袭性肺曲霉病、继发型肺结核、细菌性肺炎、隐源性机化性肺炎、间质性肺炎、结节病、多血管炎性肉芽肿、肺腺癌和肺癌射频治疗和放疗后改变、肺栓塞等[11]。肺毛霉病确诊依赖于组织病理，该患者支气管黏膜的病理最初误诊为“隐球菌”，经外院会诊才最终确诊，说明临床及辅助科室医师对毛霉的认识尚不充分。肺毛霉病治疗的关键为：①基础疾病的治疗，如控制血糖是本例患者治疗的基础。②抗毛霉治疗，两性霉素B及其脂质体是被证明有确切疗效的药物，两性霉素B使用剂量为0.75～1 mg·kg-1·d-1（起始剂量1～5 mg/ d），两性霉素B脂质体剂量为3～5 mg·kg-1·d-1[12]。该类药物可发生过敏、静脉炎、肝功能损害或低血钾等不良反应，尤其累积剂量较大时可发生不可逆的肾功能损害，两性霉素B脂质体不良反应相对较小。该患者两性霉素B从小剂量开始使用，逐渐增量，并采用微量静脉泵持续输注，延长输注时间，整个过程未见肝肾功能损害。但患者出现严重低血钾，及时发现并得以纠正。泊沙康唑可作为两性霉素B序贯治疗，口服剂量400 mg，2次/d，目前无标准疗程，平均疗程6个月[13]，需根据患者症状及影像学改变调整疗程。该患者疗程已超过6个月，临床表现及影像学改善，故可继续原方案治疗。③由于毛霉进入呼吸道后，菌丝就会迅速向周围组织扩散，对于病变局限的肺毛霉感染，在患者身体状况允许的情况下可切除病变肺组织。尤其需要警惕的是，肺毛霉病患者可发生致死性大咯血，甚至在临床各项指标好转后突发大咯血死亡。

肺放线菌病目前尚无确切的发病率数据，该菌为厌氧或微需氧菌，多为混合感染的一部分。临床进展相对缓慢，对包括青霉素类在内的多种药物均敏感，但疗程较长，常规疗程静脉注射6～8周，序贯口服6～12个月，治愈率约为75.9%[14]。肺放线菌病的影像学亦无特异性，主要表现为实变、结节、空洞、磨玻璃影、胸腔积液等，与肺脓肿、肺结核、肺部肿瘤难以鉴别[15]。放线菌属于兼性厌氧菌，培养阳性率低、加之抗生素的广泛使用，临床上检出率较低。肺放线菌病的诊断需符合BALF中放线菌培养阳性或感染组织病理找到放线菌并结合临床综合判断[16]。因厌氧条件下的 BALF标本难获取，普通BALF暴露于空气20 min后可出现假阴性，用于肺泡灌洗的0.9%氯化钠溶液还可能抑制放线菌生长，故临床上限制了BALF放线菌培养的应用，目前确诊大多依赖于肺组织病理发现放线菌团，而支气管镜活检标本为小样本，病理结果常为非特异性的慢性炎症，较难发现放线菌团，导致诊断率低。本病例虽然达不到确诊的标准，但BALF的mNGS检出放线菌序列，加用青霉素类药物后病灶缩小，停药后病灶增大，再次加用大剂量青霉素类药物后病灶再次缩小，整个治疗过程佐证了患者可能合并放线菌感染。放线菌几乎都是混合感染的一部分，特别是与侵蚀艾肯菌、类杆菌属或链球菌的混合感染，与肺曲霉合并感染也有少量报道[17]。陈娉娉等[18]的临床回顾性分析发现，肺放线菌感染镜下可能存在支气管病变表现（如狭窄、新生物或伴有脓性分泌物、息肉样新生物、硫磺颗粒），患者2次病理均无肿瘤依据，且经抗感染治疗后支气管镜下表现及影像学有所改善，不排除“新生物”与放线菌感染有关。总体而言，肺放线菌病的诊断目前在临床上仍是难题，mNGS是近年来逐渐应用于临床的新型病原学检测方法，在厌氧菌及放线菌的诊断上具有较好的价值[19-21]。

综上所述，肺毛霉病急性病程，进展迅速，死亡率高，治疗不当的患者可能死于致命性大咯血。糖尿病患者是这类特殊感染的高危人群，临床及病理科、影像科医师应提高对该病的认识。放线菌多为混合感染的一部分，诊断非常具有挑战性，需要结合临床、影像学、病原学及治疗反应来综合判断。新型病原学诊断方法mNGS对于放线菌及厌氧菌的诊断有一定的优势，目前情况下可作为传统病原学检测方法有效的补充。