血液病患者万古霉素治疗血药浓度临床特点及影响因素分析

符祥俊， 羊鸿斌， 林良沫

万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的一线药物，其治疗窗窄，具有明显的个体差异，目前已有多部指南和专家共识用于指导万古霉素的临床应用[1-5]。我国万古霉素治疗药物监测指南建议非重症患者稳态血药谷浓度维持在10～15 mg/L，重症患者维持在10～20 mg/L[5]。

血液病患者万古霉素的合理使用对于及时控制革兰阳性菌导致的严重感染至关重要。维持适宜的血药浓度一方面可以发挥快速杀菌作用，控制感染的进展，另一方面有助于防止细菌在较低血药浓度的诱导下发生耐药突变[6]。因此，分析血液病患者万古霉素血药浓度的临床特点以及相关的影响因素，结合治疗药物监测的实施，有助于推动万古霉素在血液病患者中的合理应用。

1 材料与方法

1.1 病例资料

以2016年1月－2020年1月在海南省人民医院住院并静脉使用万古霉素的患者为研究对象，纳入标准为年龄≥14岁，肾功能正常患者在用药期间至少监测1次万古霉素血药谷浓度。排除年龄＜14岁，肌酐清除率（CCr）＜60 mL·min-1·1.73 m-2，进行血液透析、腹膜透析和采样不正确者。收集并记录上述患者的体重、年龄、血清肌酐、外周血中性粒细胞计数（ANC）、血清白蛋白、万古霉素给药剂量和血药浓度等信息。

1.2 方法

1.2.1 血药浓度监测方法 使用西门子Viva-E全自动药物浓度分析仪，采用均相酶放大免疫法测定万古霉素血药浓度，检测试剂为西门子公司万古霉素检测试剂盒（Emit®2000 Vancomycin Assay），定标试剂为西门子公司万古霉素定标液（Emit®2000 Vancomycin Calibrators），质控品为伯乐生物制剂公司血清质控品（Liquichek Therapoutic Drug Monitoring Control）。严格遵守实验操作规范和试剂使用说明绘制标准曲线和进行检测方法的质量控制，每批实验前进行低中高3 种浓度质控，保证质控结果在规定范围内。定量范围为2.0～50.0 mg/L。

肾功能正常者静脉滴注万古霉素首次监测血清谷浓度时间为给药48 h后，于下次给药前0.5 h采集2 mL静脉血，3 500 r/min离心后取上清液进行测定。如调整给药方案，则至少给药3剂后采血复 查[7]。

1.2.2 药动学参数计算 下载并安装JPKD软件[8-9]，选择万古霉素，计算方法选择贝叶斯反馈法，在“Input”栏里选择患者性别，依次输入年龄（y）、体重（kg）、肌酐（mg/dL）、单次给药剂量（mg）、给药间隔时间（h）、输注时间（h）、输注结束至取样的时间间隔（h）以及患者已测得的血药浓度（mg/L），即可在“Output”栏里自动计算出该患者的药物清除率（CL）和表观分布容积（Vd）。

1.2.3 数据分析方法 采用SPSS 19.0进行数据统计和分析，描述性结果以均值±标准差、极小值和极大值表示，组间差异采用t检验、Kruskal-Wallis检验或者χ2检验（连续性χ2检验），相关因素采用二元logistic回归分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料

符合上述标准的有304例患者，血液病组患者来自血液内科共101例，男58例，女43例，其中白血病66例，淋巴瘤16例，骨髓增生异常综合征10例，多发性骨髓瘤5例，阵发性血红蛋白尿1例，再生障碍性贫血1例，真性红细胞增多症1例，感染导致中性粒细胞缺乏1例。非血液病组患者来自我院其他科室（不包括血液净化中心、儿科、肾病内科）共203例，男142例，女61例，送检科室分别来自重症医学科71例、神经外科47例、呼吸内科16例、急诊科17例、烧伤和皮肤修复科7例、心脏外科7例、传染科6例，其他科室32例。血液病组患者共送检109份病原学标本，检出葡萄球菌、链球菌、肠球菌等革兰阳性菌15株（13.8%），其中检出甲氧西林耐药菌6株（40.0%），3株为MRSA。非血液病组共送检216份病原学标本，检出革兰阳性菌108株（50.0%），其中24株对甲氧西林耐药，12株为MRSA。入组患者基本资料见表1。

表1 血液病组与非血液病组患者基本资料Table 1 Basic clinical data of patients in terms of the presence of hematologic disease

2.2 两组患者万古霉素血药浓度差异比较

血液病组患者共监测万古霉素血药浓度133例次，血药浓度均值为（9.89±5.12）mg/L（3.30～29.30 mg/L）。非血液病组患者共监测万古霉素血药浓度269例次，血药浓度均值为（11.79±5.70）mg/L （2.90～33.30 mg/L）。采用Kruskal-Wallis检验比较两组患者血药浓度差异有显著统计学意义（P=0.001），血液病组患者万古霉素血药浓度显著低于非血液病组。将两组患者血药浓度按＜10 mg/L、10～20 mg/L、＞20 mg/L分为低于目标浓度组、达标组和高于目标浓度组，并对各组患者所占百分率分别进行χ2检验。结果显示血液病患者万古霉素血药浓度达标率显著低于非血液病患者，其中高达60.15%血液病患者血药浓度低于目标浓度，占比明显多于非血液病患者。见表2。

表2 血液病组与非血液病组患者万古霉素血药浓度均值和达标率检验结果Table 2 Serum concentration and compliance rate of vancomycin in patients with or without hematologic disease

2.3 两组患者万古霉素药动学参数差异性比 较

登录JPKD软件，根据患者的年龄、性别、体重、肌酐、万古霉素用法用量以及已知的血药浓度结果，计算出每位患者万古霉素的CL和Vd，采用CKD-EPI公式计算CCr。两组患者的CCr、CL和Vd差异性采用Kruskal-Wallis检验，可见血液病组患者CCr和万古霉素的CL显著高于非血液病组，差异有统计学意义。两组患者Vd未见明显差异。结果见表3。

表3 血液病组和非血液病组患者万古霉素药动学参数差异性检验结果Table 3 Pharmacokinetic parameters of vancomycin in patients with or without hematologic disease

2.4 血液病患者万古霉素血药浓度影响因素分析

2.4.1 伴发中性粒细胞缺乏 中性粒细胞缺乏定义为外周血ANC＜0.5×109/L，或预计48 d后ANC＜0.5×109/L；严重缺乏定义为外周血ANC＜0.1×109/ L[10]。根据患者万古霉素血药浓度当天或者前后1 d的血常规，将血液病组患者分为中性粒细胞缺乏组和非中性粒细胞缺乏组两组。其中7例患者在不同的中性粒细胞数值分别监测万古霉素血药浓度，因此存在同一患者在不同时期分组不同的情况。中性粒细胞缺乏组共计65例，监测血药浓度76例次；非中性粒细胞缺乏组共计43例，监测血药浓度56例次。采用Kruskal-Wallis检验或者t检验，测得中性粒细胞缺乏组患者万古霉素平均血药浓度为（8.68±4.43）mg/L，显著低于非中性粒细胞缺乏组的（11.54±5.56） mg/L。中性粒细胞缺乏组万古霉素CL为（6.43±2.20） L/h，显著高于非中性粒细胞缺乏组的（5.57±2.00）L/h。两组CCr、Vd和血清白蛋白水平无显著性差异，结果见表4。采用χ2检验或连续校正的χ2检验分析两组患者万古霉素血药浓度达标率情况，可见中性粒细胞缺乏组万古霉素血药浓度＜10 mg/L的比率高于非中性粒细胞缺乏组，整体血药浓度达标率则低于非中性粒细胞缺乏组，差异具有统计学意义，结果见表5。两组患者万古霉素血药浓度和CL分别绘制箱式图，见图1和图2。

表4 中性粒细胞缺乏和非中性粒细胞缺乏患者万古霉素相关指标差异性检验结果Table 4 Vancomycin related indicators compared between the patients with neutropenia and those without neutropenia

表5 中性粒细胞缺乏和非中性粒细胞缺乏患者万古霉素血药浓度达标率检验结果Table 5 The compliance rate of vancomycin concentration in patients with or without neutropenia

图1 非中性粒细胞缺乏组和中性粒细胞缺乏组血药浓度箱式图Figure 1 The box-whisker plot of vancomycin concentration between the patients with neutropenia and those without neutropenia

图2 非中性粒细胞缺乏组和中性粒细胞缺乏组清除率箱式图Figure 2 The box-whisker plot of vancomycin clearance between the patients with neutropenia and those without neutropenia

2.4.2 伴发肾功能亢进（ARC） 万古霉素主要以原型经肾排泄，CCr与万古霉素血药浓度密切相关[11-13]。本研究纳入的血液病患者数据采用二元logistic回归分析显示，CCr与血药浓度＜10 mg/L的发生显著相关（OR：1.035，95%CI：1.005～1.066，P=0.023）。

将CCr＞130 mL·min-1·1.73 m-2定义为ARC[14]，血液病患者中共有5 0例次发生A R C，占比37.88%。将发生和未发生ARC的患者进行分组，采用Kruskal-Wallis检验、χ2检验或连续校正的χ2检验比较两组患者血药浓度均值和达标率之间的差异性。可见伴发ARC组患者万古霉素血药浓度 ＜10 mg/L的发生率高达74.00%，浓度达标率则显著低于未发生ARC组，结果见表6。

表6 伴发肾功能亢进与未伴发肾功能亢进患者万古霉素血药浓度均值和达标率检验结果Table 6 Serum concentration and compliance rate of vancomycin in patients with or without ARC

3 讨论

血液病患者在疾病进展或者接受化疗、分子靶向以及免疫治疗的过程中往往会伴发中性粒细胞缺乏症，导致感染的发生率和病死率升高。研究表明恶性血液病患者中性粒细胞缺乏症发生率为31.38%，其中急性白血病患者发生率高达67.02%[15]，因此及时高效的抗感染治疗在血液病患者诊治过程中至关重要。万古霉素作为治疗MRSA感染的一线用药，其在血液病患者中的合理应用越来越受到重视。Kergueris等[16]很早就观察到粒细胞缺乏患者万古霉素的消除速率常数高于普通人群，而与此类患者的血肌酐值和尿量无显著相关性。Haeseker等[17]报道中性粒细胞缺乏患者对万古霉素的CL显著高于非粒细胞缺乏的患者[（67±26）mL/min比（50±22）mL / min]，其中5例患者在不同的治疗阶段监测2次以上万古霉素血药浓度，分别在粒细胞缺乏和非粒细胞缺乏状态时计算CL[（67±26）mL/min 比（45±10）mL/ min]，差异具有显著统计学意义（P=0.009），因此建议粒细胞缺乏患者使用万古霉素时平均应当增加三分之一的剂量。Choi等[18]采用多元logistic回归分析显示，伴发粒细胞缺乏是导致万古霉素血药浓度不足（血药浓度＜10 mg/L）的一个独立的危险因素（OR=1.75，P=0.029）。ARC常见于重症患者，Hirai等[14]研究发现脑损伤、粒细胞缺乏伴发热和平均液体入量≥1 500 mL/d是患者发生ARC的危险因素，伴发ARC的患者万古霉素的CL显著升 高。

本研究显示血液病患者万古霉素血药浓度普遍低于非血液病患者，万古霉素CL则显著高于非血液病患者。进一步分析发现，中性粒细胞缺乏的患者同样存在血药浓度偏低、CL偏高的情况，万古霉素血药浓度＜10 mg/L的比率高达68.42%。同时发现血液病患者发生ARC的情况也较普遍，本研究中有37.88%血液病患者伴发ARC，而非血液病患者只有21.56%（差异具有显著统计学意义，P=0.001）。CCr的升高可加速万古霉素的消除，从而导致血药浓度降低。有研究显示血清白蛋白水平可影响万古霉素血药浓度[19-20]，但本研究尚未观察到血清白蛋白在各组患者中存在差异。综上所述，伴发中性粒细胞缺乏或者ARC可能是导致血液病患者万古霉素浓度不足的主要因素。在此推荐血液病患者实施治疗药物监测，及时进行给药方案的调整，提高万古霉素血药浓度达标率，促进临床合理用药。