病理确诊的肺毛霉菌病五例临床分析

汪铁柱　欧阳武　李浩　叶煜铭　林立

[摘要] 目的 探讨肺毛霉菌病的临床特征、诊治方法。方法 2013年3月—2015年9月分析5例经病理确诊的肺毛霉菌病患者的高危因素、临床特征、治疗方案及预后情况。 结果 5例肺毛霉菌病患者，男性3例，女性2例。合并糖尿病2例，血液病1例，肺结核1例。胸部影像学主要表现为实变影、空洞影。治疗结果为治愈4例，死亡1例。  结论 肺毛霉菌好发于糖尿病、血液系统恶性肿瘤患者。接受两性霉素B抗毛霉菌治疗可改善患者愈后。

[关键词] 肺毛霉菌病;两性霉素;泊沙康唑

[中图分类号] R519          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）05（c）-0030-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical features， diagnosis and treatment of pulmonary mucormycosis. Methods The risk factors， clinical features， treatment plan and prognosis of 5 patients from March 2013 to September 2015 with pulmonary mucormycosis confirmed by pathology were analyzed. Results 5 patients with pulmonary mucormycosis， 3 males and 2 females. There were 2 cases of diabetes， 1 case of blood disease and 1 case of tuberculosis. Chest imaging was mainly characterized by solid shadows and empty shadows. The treatment results were 4 cases of cure and 1 case of death. Conclusion Pulmonary mucormycosis occurs in patients with diabetes mellitus and hematological malignancies. Treatment with amphotericin B anti-mucomycin can improve the patient's recovery.

[Key words] Pulmonary mucormycosis; Amphotericin; Posaconazole

肺毛霉菌病临床上发病率低，该病好发于机体免疫系统受损的患者。肺毛霉菌患者临床症状、体征及影像学缺乏特异性，也无特异性的抗原或抗体检查可支持肺毛霉菌病诊断，故临床诊断极其困难，往往确诊时病情已极其危重，故预后极差。近年来肺毛霉菌病的报道逐渐增多 。回顾性分析2013年3月—2015年9月福建医科大学附属漳州市医院收治的5例经病理确诊的肺毛霉菌病患者的临床资料并结合相关文献讨论，以提高对该病的诊治水平。

1  对象与方法

1.1  研究对象

收集福建医科大学附属漳州市医院确诊的肺毛霉病5例，男3例，女2例，发病年龄48～55岁，平均年龄51岁。

1.2  方法

对5例患者的基础病情况、临床特征、胸部CT表現、治疗方法、疗效及随访等进行分析，并将临床疗效评定为治愈、好转、无效3种结局。治愈：临床症状、体征基本消失，影像学提示肺部病灶基本吸收;好转：临床症状、体征好转，影像学提示肺部病灶明显吸收（>50%）;无效：临床症状、体征及影像学检查均无好转或恶化。 随访终点为2018年3月1。

2  结果

2.1  高危因素

5例患者中4例有基础疾病。其中2型糖尿病患者2例，血糖控制差;血液系统恶性肿瘤1例，为急性髓系白血病，化疗2周期后确诊肺毛霉菌病，化疗过程中出现骨髓抑制;1例为肺结核患者，确诊肺结核后未规律抗结核治疗。1例未发现任何基础疾病。

2.2  临床特征

5例患者中有4例出现不同程度的咳嗽、咳痰，咯血3例，呼吸困难2例，发热2例，胸痛1例。3例咯血中有2例患者影像学提示厚壁空洞;1例影像学示多发空洞患者及1例双肺多发实变患者均有呼吸困难。合并急性髓系白血病患者在予“IA”方案化疗2周期，并予腰椎穿刺+鞘内注射“阿糖胞苷+地塞米松”3次后发病。5患者例中有2例完善血清1，3-β-D葡聚糖（G试验）、半乳甘露聚糖（GM试验），均阴性;1例完善肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（GM试验）阴性;2例2型糖尿病患者中糖化血红蛋白13.3%～15.7%。

2.3  影像学表现

5例患者诊断明确前均行胸部高分辨CT检查。CT征象：3例为多肺叶发病，3例双肺同时受累，2例病灶位于单侧。多发厚壁型空洞影1例，伴新月征（图1a、1b、1c），抗真菌治疗后病灶明显吸收。肺实变3例，1例局限于1个肺叶（图2a、图2b、图2c），抗真菌治疗后病灶吸收。1例为双肺多发实变。单发厚壁型空洞影2例，其中1例伴双肺多发斑片影，多发的小叶中心结节（图3a、图3b、图3c、图3d）; 所有患者未见胸腔积液、淋巴结肿大及钙化。

2.4  诊断及病理

5例患者中2例在发病初考虑为细菌性肺炎，2例考虑为肺曲霉菌病，1例考虑为肺恶性肿瘤，4例经支气管镜支气管黏膜活检确诊，支气管镜支气管黏膜活检显微镜下可见真菌菌落，菌丝粗大，呈90°夹角，倾向毛霉菌（图3b），其中1例支气管镜支气管黏膜活检诊断毛霉菌，予两性霉素B+泊沙康唑治疗后疗效评价好转，予联合手术治疗后病理再次证实;1例患者考虑为肺恶性肿瘤，术后标本证实。

2.5  治疗及随访

单纯手术治疗患者1例，随访36月，未见复发;2例单纯应用两性霉素B治疗，总剂量2.2～2.555 g，1例随访12月，1例随访33月，均未复发，其中1例应用两性霉素B治疗后有轻微的血肌酐升高，治疗结束后随访两月恢复正常;1例应用两性霉素B 2.5 g+泊沙康唑42 g抗真菌治疗+手术治疗后出院，随访9月未见复发;1例死于毛霉菌感染。

3  讨论

毛霉菌是条件致病菌，引起感染的致病菌主要为毛霉目中的根霉菌属、毛霉菌属、犁头霉菌属等，一项对美国出院患者回顾性的分析表明美国毛霉菌病死亡率约为22.1%[1]，该组5例患者，死亡1例，死亡率为20%，较文献记载相近，但该组研究中样本量较少，我国毛霉菌病的死亡率尚不明确;毛霉菌多发生于具有诱发因素和患有严重基础疾病者[2-3]（如糖尿病、急性白血病、器官移植、肺结核等），该研究中合并基础疾病4例（80%），其中糖尿病2例（40%），确诊肺毛霉菌病之前血糖控制欠佳;急性髓细胞白血病1例（20%），“IA”方案化疗2周期+鞘内注射“阿糖胞苷+地塞米松”3次后发病，化疗过程出现IV度骨髓抑制;肺结核患者1例（20%），未规律抗结核治疗;这表明有基础疾病、机体抵抗力下降是肺毛霉菌病发病的重要危险因素。

肺毛霉菌病的主要症状为咳嗽、咳痰、发热、咯血、胸痛、气促等，无诊断特异性。肺毛霉菌病是一种机会性血管侵袭性真菌感染[4]，引起血栓形成及坏死性改变，当累及肺实质时可形成空洞并产生咯血症状，累及大血管时可引发致死性的大咯血，该组患者中4例出现咳嗽，3例发生咯血（3/5），该组患者咯血发生率较贾练等[5]的报道一致。

肺毛霉菌病胸部CT可表现为双侧多发实变、多发厚壁空洞、结节团块影、胸腔积液及新月征、反晕征等[6-7];本组患者胸部CT表现为肺实变3例，多发厚壁型空洞影伴新月征1例，单发厚壁型空洞影2例，发病初期考虑为肺炎、肺曲霉菌病、肺惡性肿瘤可能，未考虑到肺毛霉菌。提示免疫功能低下患者，胸部CT提示空洞影、实变影在考虑肺曲霉菌、肺结核、肺炎的同时，需要考虑肺毛霉菌病的可能性，特别是在血糖控制不佳的糖尿病患者及血液系统肿瘤化疗患者。

肺毛霉菌病诊断困难，缺乏特异性的抗体、抗原能明确诊断，该研究中有2例查血清1，3-β-D葡聚糖（G试验）、半乳甘露聚糖（GM试验）均阴性，1例查肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（GM试验）阴性;取自无菌部位的标本进行病原学检查和组织病理学检查是肺毛霉菌病确诊的金标准，显微镜下毛霉菌菌丝分支呈直角分叉。支气管镜是目前肺毛霉菌病诊断的主要方法[8]，本组有4例行支气管检查确诊，其中1例经气管镜病理确诊，外科手术后病理再次证实。气管镜检查后未并发气胸、咯血等并发症，表明气管镜安全性、可靠性高，是肺毛霉菌病诊断的主要方法之一。

肺毛霉菌治疗主要有药物治疗和手术治疗两种方法;针对肺毛霉菌有确切疗效的药物为两性霉素B， 但其副作用较多，可发生过敏、药物热、肝肾功能损害、低钾、静脉炎等，该研究中有1例患者应用两性霉素B（总剂量2.2 g）后有轻微的肾功能受损，停药后随访两月恢复正常;临床上也可选用毒副作用较小的两性霉素B脂质体;泊沙康唑体外实验具有明确的抗毛霉菌活性，吴挺等[6]研究发现两性霉素B或泊沙康唑单药组与两药联合治疗组患者的预后相仿，提示联合治疗方案价值有限，该研究中1例应用两性霉B（2.5 g）+泊沙康唑（42 g）抗毛霉菌治疗，疗效评估好转，但仍有部分病灶难于吸收，最终联合手术治疗后痊愈出院，随访9月未见复发;该研究也表明两性霉素B+泊沙康唑两药联合抗毛霉菌治疗疗效有待进一步观察;Yamamichi T等[9]研究也提示抗真菌治疗效果欠佳，是外科手术适应症;吴挺等[6]研究表明联合手术治疗可提高肺毛霉菌病患者的生存率，Ramirez JL等[10]也曾报道了1名36岁女性在妊娠晚期出现右中下肺毛霉菌病患者及时启动两性霉素B联合右中下叶肺叶切除术导致母体、胎儿存活。该研究中1例患者经两性霉素B+泊沙康唑联合右中叶楔形切除后最终痊愈，表明肺毛霉菌病患者必要时可联合手术治疗。

综上所述，肺毛霉菌病多发生于机体免疫疫功能受损（糖尿病、血液系统肿瘤等）患者，往往起病急、进展快、病情危重，病死率高。临床表现及影像学检查缺乏特异性，也无特异性的抗原或抗体检查可支持诊断，组织病理检查是确诊的金标准，早诊断、早期应用两性霉素B抗真菌治疗对改善预后具有重要意义;两药联合治疗疗效尚待观察;手术联合抗真菌治疗是可选方案之一。

[参考文献]

[1] Zilberberg MD， Shorr AF， Huang H，et al. Hospital days， hospitalization costs， and inpatient mortality among patients with mucormycosis： a retrospective analysis of US hospital discharge data[J].BMC Infect Dis，2014，14：310-319.

[2]  郑华东，杨渭临，崔大江，等.2型糖尿病合并毛霉菌病的临床分析[J].西安交通大学学报：医学版，2016（37）：703-707.

[3]  Lipatov K， Patel C， Lat T，et a1.Pulmonary Mucormycosis in a Patient With Uncontrolled Diabetes[J].Fed Pract，2018，35（1）：32-36.

[4]  Lin E， Moua T， Limper AH，et a1.Pulmonary mucormycosis： clinical features and outcomes[J].Infection，2017，45（4）：443-448.

[5]  贾练，梁宗安，刘丹，等.18例肺毛霉菌病的临床特征与诊治分析[J].实用医院临床杂志，2016，13（1）：90-92.

[6]  吴挺，周华，周建英，等.肺毛霉菌病25例临床高危因素特征及预后分析[J].中华医学杂志，2018，98（32）：2579-2582.

[7]  Nam BD， Kim TJ， Lee KS， et al.Pulmonary mucormycosis： serial morphologic changes on computed tomography correlate with clinical and pathologic findings[J].European Radiology，2018，28（2）：788-795.

[8]  McAdams HP，Rosado de Christenson M，Strollo DC，et a1.Pulmonary mucorrnyeosis：radiologic findings in 32 cases[J].AJR Am J Roentgeno1，1997，168：1541-1548.

[9]  Yamamichi T， Horio H， Asakawa A，et al.Surgery for Pulm onary Fungal Infections Complicating Hematological Malignancies[J].Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2018，51：350-355.

[10]  Ramirez JL， Urisman A， Kukreja J，et al.Surgical Management of Pulmonary Mucormycosis in Third-Trimester Pregnancy[J].Thorac Cardiovasc Surg Rep，2018，7（1）：27-29.

（收稿日期：2019-04-25）