影响获得性免疫缺陷综合征合并肺孢子菌肺炎患者预后的危险因素分析

廖 芮， 孙长峰， 肖 科， 黄永茂

肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia）是耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jiroveci）感染引起的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者最常见的机会性疾病，是导致AIDS患者死亡的常见原因。AIDS合并肺孢子菌肺炎感染的因素较复杂，有报道显示年龄、性别、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染到入院间隔时间、抗病毒治疗、口腔真菌病、T淋巴细胞等都是潜在的影响因素[1-2]。但这些评价指标繁杂且结果不一，关于AIDS合并肺孢子菌肺炎预后评价方面的研究较匮乏[3-5]。Sun等[6]发现血清白细胞介素（IL）-6/IL-10比值、IL-8、乳酸脱氢酶（LDH）及羟丁酸脱氢酶（HBDH）水平可预测AIDS合并肺孢子菌肺炎患者的严重程度和死亡风险。多项研究发现C反应蛋白（CRP）可能是预测HIV感染妇女及其子女的预后指标；AIDS患者抗反转录病毒治疗（ART）前后的CRP、D-二聚体、IL-6以及透明质酸（HA）水平与新的AIDS发生或死亡相关[7-9]。CRP为临床常用的炎性反应指标，对诊断急性感染性疾病、判断病程及预测预后有重要意义。体重代表机体营养状态，常被用于判断疾病疗效及预后情况。本研究旨在探讨CRP、体重等潜在影响AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后危险因素，为早期实施针对性治疗提供一定的理论依 据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2015年9月－2018年9月西南医科大学附属医院AIDS合并肺孢子菌肺炎住院患者，住院前均尚未启动高效ART（HAART）。

AIDS诊断标准：参照中华医学会颁布的艾滋病诊疗指南[10]，初筛HIV阳性者经当地疾病预防控制中心及我院输血科确诊。

肺孢子菌肺炎诊断标准参照中华医学会颁布的艾滋病诊疗指南[10]：①亚急性起病，呼吸困难逐渐加重，伴有发热、干咳、胸闷，症状逐渐加重，严重者发生呼吸窘迫；②肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干湿啰音，体征与疾病症状的严重程度往往不成比例；③胸部X线检查可见双肺从肺门开始的弥漫性网状结节样间质浸润，肺部CT显示双肺磨玻璃样改变；④血气分析示低氧血症，重度肺孢子菌肺炎患者动脉血氧分压（PaO2） 明显降低，常见60 mmHg 以下；⑤血LDH＞ 8 550 U/L；⑥确诊依靠病原学检查如痰液或支气管肺泡灌洗/肺组织活检等发现肺孢子菌的胞菌或滋养体。

排除标准：病历资料不完整，合并肺结核，其他细菌而非肺孢子菌引起的肺炎。

1.2 研究方法

回顾性分析患者的病历资料，包括人口学资料、身高、体重、治疗前白细胞计数、淋巴细胞计数、红细胞计数（RBC）、血红蛋白（HGB）、CRP、降钙素原（PCT）、LDH、血清白蛋白（ALB）、白蛋白/球蛋白（A/G）、CD3+T淋巴细胞计数、CD3+T淋巴细胞百分比等指标。依据住院期间治疗前后的CD4+、LDH水平分为预后不良组和预后良好组[11-12]。预后不良是指患者住院期间经及时积极治疗后LDH水平升高，CD4+计数逐渐下降，治疗无明显改善，家属放弃治疗离院或死亡者；预后良好是指患者住院期间经过治疗后LDH水平降低，CD4+计数逐渐上升。

1.3 统计方法

使用SPSS 22.0软件进行统计学处理。计数资料采用率或构成比进行描述，组间比较采用χ2检验，非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）进行描述，符合正态分布则采用均数±标准差描述，计量资料采用双尾独立样本t检验或非参数检验（Mann-Whitney秩和检验）；预后危险因素采用多因素logistic回归分析，应用受试者工作特征（ROC）曲线分析相关指标的ROC曲线的曲线下面积（AUC），使用Medcalc 18.5.0版软件计算出临界值（cutoff）、灵敏度及特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况比较

依据诊断及排除标准， 2015年9月－2018年9月共纳入AIDS合并肺孢子菌肺炎住院患者127例，男102例，女25例，平均年龄（47.6±12.9）岁，合并肝功能不全者1 8例，巨细胞病毒（CMV）感染7例。全部患者均给予甲氧苄啶-磺胺甲唑口服。根据住院期间患者预后情况分为预后良好组（70例，55.1%）和预后不良组（57例，44.9%， 其中死亡2例）。单因素分析两组患者的各项临床资料发现，两组在体重、淋巴细胞计数、ALB、CRP、PCT指标比较差异有统计学意义（P＜0. 05）。见表1。

表1 预后良好组与不良组患者基本资料比较Table 1 Clinical data of patients in terms of patient outcome

2.2 影响预后的危险因素多因素分析

以患者预后情况为因变量，单因素分析差异有统计学意义的指标为自变量进行多因素logistic回归分析，仅发现CRP升高、体重减轻是影响AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后的独立危险因素（P＜0.05），其他因素差异无统计学意义。见表 2。

表2 AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后影响因素logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of prognostic factors for outcome of AIDS patients with pneumocystis pneumonia

2.3 预后独立危险因素的ROC曲线

依据CRP或/和体重建立预测AIDS合并肺孢子菌肺炎预后的模型并绘制ROC曲线（图1），计算CRP、体重及两者联合，区分预后良好组和预后不良组的ROC曲线AUC、临界值、灵敏度和特异度值。见表3。Z检验比较3条ROC曲线AUC，三者无明显差异。

3 讨论

本研究比较AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后的危险因素，包括体重、淋巴细胞计数、ALB、CRP、PCT等，结果发现预后不良组体重、淋巴细胞计数、ALB明显低于预后良好组，预后不良组CRP、PCT高于预后良好组，而两组间多因素分析显示淋巴细胞计数、ALB、PCT差异无统计学意义，提示AIDS合并肺孢子菌肺炎患者可利用CRP、体重作为预测AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后的指 标。

PCT对于呼吸道感染尤其是细菌感染诊断敏感度及特异度均较传统炎性指标较高[13]，但有研究数据显示真菌、细菌、肺孢子菌感染均可使PCT升高，该指标特异性不强[14]，在本研究中PCT对患者预后差异无统计学意义，提示在治疗过程中由于机体免疫功能低下，可能合并有其他病原菌感染。淋巴细胞计数在临床上常作为病毒感染的指标，与机体免疫功能有关，AIDS合并肺孢子菌肺炎患者淋巴细胞计数常会明显下降[15]，但本研究中淋巴细胞计数在AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后差异并无统计学意义，提示可能涉及更多的细胞免疫机制，如自然杀伤（NK）细胞、B淋巴细胞等[16-17]，其与疾病的进展关系还需进一步研究。ALB是判断患者营养状况及肝功能的经典指标，低白蛋白血症可以导致全身组织及细胞水肿从而促进感染扩散，严重的感染可导致血管通透性增高进一步加重低白蛋白血症[18]。有研究表明ALB和CRP均可作为预判AIDS合并血流感染患者预后的良好指标[19]。但本研究中ALB对AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后并非独立危险因素，可能与AIDS合并的机会性感染疾病不同有关，导致机体损害严重程度不同，从而预后各有差异。

表3 CRP、体重预测AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后ROC曲线分析结果Table 3 Performance of ROC curves of CRP and body weight alone or in combination for predicting outcome of AIDS patients with pneumocystis pneumonia

AIDS合并肺孢子菌肺炎患者易并发多种感染，使治疗难度更大，预后差。本研究发现CRP、体重是影响AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后的独立危险因素， CRP升高、体重下降会导致AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后较差，死亡风险增加，与CRP升高、体重指数降低均使AIDS患者死亡率增加的报道大体一致[3，20]。

本研究中体重、CRP在预测AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后方面灵敏度较高，特异度不佳，说明两者预测预后不良的能力较好，但是预测预后良好的能力不足，正如在本研究中真阳性率可达97%以上，而真阴性率仅约为42%。AIDS合并肺孢子菌肺炎患者在早期均及时诊断治疗的情况下，不能排除其他因素干扰，如患者依从性、生活质量、合并症、非感染性疾病等[21]，导致两者的特异性不高，往往造成患者疗程不足，疗效欠佳。而特异度低，假阳性患者多，可能会造成医疗资源浪费和患者心理恐慌。但是AIDS合并肺孢子菌肺炎患者一般病情较重，治疗措施本来就较为及时积极，因特异度低而造成医疗资源浪费情况可能并不明显。反而高灵敏度能够预测患者预后不良，表明加强体重管理和消除感染对改善该类患者预后存在重要意义。

本研究中CRP预测AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后不良的能力较好。研究表明CRP是AIDS疾病进展的炎性标志物，可作为抗病毒治疗预后的独立预测因子之一[22]，CRP水平升高可加剧AIDS死亡风险，还可以用来预测肺孢子菌肺炎的严重程度[9]。在资源贫乏环境中HIV感染的妇女和儿童中，有研究显示CRP水平对患者的治疗及预后效果有一定的评估价值， 也有研究表明CRP在莫桑比克儿童侵袭性细菌性肺炎中的诊断价值[7-8]。CRP上升表明感染加重，加速AIDS疾病进展，导致机体CD4细胞数进行性下降，免疫功能降低，从而增加各种机会性感染如肺孢子菌肺炎，导致预后不良。近年来， Wang等[23]发现犬尿氨酸/酪氨酸比值、D-二聚体和CRP对预测AIDS合并肺胞子菌肺炎患者死亡有较高的价值。因此CRP升高可预示AIDS或肺孢子菌肺炎感染及死亡风险增加，对于AIDS合并肺孢子菌肺炎患者的预后有一定预测价值。

本研究中体重也是影响AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后的独立危险因素，体重减轻表明机体营养状况欠佳，免疫功能降低，增加了合并感染的概率。Feigl等[24]曾报道过一旦接受了2年以上的ART，HIV感染者的体重和体重指数就会增加，也是慢性病的主要危险因素。Izudi等[25]发现乌干达西北部HIV阳性成人患者通过ART后，随着体重、CD4+细胞计数的增加，血清中HIV随之减少，也减少了HIV感染患者并发症的产生，降低了风险。也有研究指出某一特定时间的有限体重减轻会增加AIDS进展的风险[26]。

本研究结果发现，本组患者入院时CRP平均水平高于正常值，且预后不良组CRP水平明显更高，该组患者免疫功能及营养状态差，合并感染的概率及严重程度也相应增加。而AIDS患者合并机会性感染较为常见，肝功能不全、病毒感染也可引起CRP水平升高，故上述因素可能是AIDS合并肺孢子菌肺炎患者CRP水平升高的潜在原因。虽然单因素比较两组间体重、淋巴细胞计数、ALB、CRP、PCT的差异均有统计学意义，但进一步通过 logistic回归分析表明CRP、体重是影响AIDS 合并肺孢子菌肺炎患者预后的独立危险因素，可见CRP、体重在 AIDS合并肺孢子菌肺炎患者预后评估方面具有重要的临床意义。

本研究仍存在诸多不足之处，如未将患者心脑血管、消化系统、血液系统等基础疾病、治疗方法等纳入研究，最为重要的是针对AIDS患者尚未有普遍适用的评估患者病情严重状况的评分标准，进而对患者进行更为科学合理的分组，有待收集更多样本进行分析研究。