尼可地尔联合水化对伴有肾功能不全的冠心病患者造影剂肾病的预防作用

马光，王国良，李敏，侯德和，肖东斌，薛永亮，滕伟

(河南大学第一附属医院 心内科，河南 开封 475001)

随着介入技术和含碘造影剂的广泛应用，造影剂肾病已经成为医院获得性急性肾损伤的第三大原因[1]。造影剂肾病是指应用造影剂后72 h内发生的急性肾损伤，血清肌酐的绝对值升高44.2 μmol·L-1或在基础值上升高25%，还要排除其他原因导致的急性肾功能损伤[2-3]。造影剂肾病的发生不仅增加住院时间及医疗费用，还增加住院率及死亡率[4-5]。术前应用药物预处理来减少造影剂肾病的发生具有临床意义。术前水化是预防造影剂肾病的有效方法之一。尼可地尔不仅有硝酸盐侧链产生硝酸酯类扩血管作用，还有ATP敏感的K+通道开放作用。尼可地尔被广泛用于心绞痛及慢血流或无复流的治疗。尼可地尔通过作用于离子通道发挥药物性预适应作用，从而可以有效预防肾功能不全患者发生造影剂肾病[6]。本研究旨在探讨对肾功能不全患者应用尼可地尔联合水化能否较单用水化更能降低造影剂肾病的发生率。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取于河南大学第一附属医院2017年10月至2019年7月行择期冠状动脉造影术或冠状动脉支架植入术的肾功能不全的冠心病患者。纳入标准：造影剂应用前1个月内肾功能稳定，肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)为30～59 mL·min-1·1.73-1m-2(根据Cockcroft-Gault公式)。排除标准：(1)ST段抬高急性心肌梗死需要急诊PCI患者；(2)充血性心力衰竭患者(LVEF<30%)或心源性休克患者；(3)对造影剂或尼可地尔过敏患者；(4)围手术期应用肾脏毒性药物；(5)围手术期应用N-乙酰半胱氨酸、碳酸氢钠等具有肾脏保护的药物；(6)不能配合完成研究以及未知情同意者。将入组患者按照治疗方法分为尼可地尔联合水化组(63例)和单纯水化组(66例)。尼可地尔联合水化组女25例，男38例；平均年龄(60.34±11.00)岁；造影剂的使用量为(117.27±30.68)mL。单纯水化组女20例，男46例；平均年龄(59.12±11.60)岁；造影剂的使用量为(120.13±25.79)mL。两组患者性别、年龄、造影剂的使用量比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。该研究经河南大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法纳入患者均应用非离子型造影剂碘克沙醇，术前2 h应用生理盐水按照1 mL·kg-1·h-1的速度进行水化直至术后24 h。尼可地尔联合水化组患者在介入操作前1 d应用尼可地尔片，每日3次口服直至术后72 h。单纯水化组仅单纯使用水化。所有患者均经桡动脉途径介入操作，术前服用双联抗血小板药物(阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛)，穿刺时选用桡动脉入路，动脉鞘穿刺成功后应用肝素抗凝(70～100 U·kg-1)，根据患者冠脉病变及支架置入情况决定是否应用替罗非班。术前和术后48 h留取患者血样标本。

1.3 观察指标应用全自动生化仪测定所有入组患者的肌酐及胱抑素C水平。eGFR(Cockcroft-Gault公式)：(男性)eGFR(mL·min-1)=(140-年龄)×体质量(kg)/72×血肌酐(mg·dL-1)；(女性)eGFR(mL·min-1)=(140-年龄)×体质量(kg)/85×血肌酐(mg·dL-1)。造影剂肾病的诊断标准：应用造影剂后48～72 h内新发的肾功能障碍或原有肾功能障碍恶化，一般在使用造影剂后48～72 h内血肌酐升高大于44.2 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1)，或比基线升高25%以上，并且排除其他因素引起的急性肾功能损伤。

2 结果

2.1 造影剂肾病的发生率129例患者中共发生造影剂肾病21例，其中单纯水化组15例，发生率为22.73%，尼可地尔联合水化组6例，发生率为9.50%。尼可地尔联合水化组造影剂肾病的发生率低于单纯水化组，差异有统计学意义(χ2=4.123，P=0.042)。

2.2 术前及术后肌酐、胱抑素C、eGFR的变化两组术前肌酐、胱抑素C和eGFR水平的比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。尼可地尔联合水化组术后48 h肌酐及胱抑素C水平低于单纯水化组，eGFR水平高于单纯水化组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者手术前后肾功能指标比较

注:与同组术前比较，aP<0.05；与单纯水化组术后48 h比较，bP<0.05；eGFR—肾小球滤过率。

3 讨论

随着造影剂在介入操作中的广泛应用，造影剂肾病的发病率显著升高，成为医源性急性肾损伤最重要的病因之一。造影剂肾病的病理生理机制还没有完全清楚，主要机制为肾脏缺血的血流动力学改变，氧自由基生成增加的氧化应激损伤以及造影剂直接对肾小管损伤的细胞毒性[7-10]。尼可地尔兼有硝酸酯类作用和K+-ATP离子通道开放剂的作用，可以扩张冠脉血管和改善微循环，被广泛应用于冠心病的治疗。肾脏是富含血管的器官并与心脏的部分特点一致。尼可地尔可以减少肾血管的收缩，改善肾脏血流，也可以作用于线粒体的离子通道来减少氧化自由基的生成，从而对肾脏产生保护效应[11]。尼可地尔通过改善肾脏血流和模拟缺血预处理来减少肾脏功能的损伤。

肾功能不全患者清除造影剂能力减弱，使造影剂对肾组织的毒性、氧化应激、炎症反应等效应加重，导致造影剂肾病的发病率升高[12]。目前普遍认为预防造影剂肾病的方法是减少造影剂的用量以及在围手术期进行水化[13]。本研究所有纳入患者均进行水化处理，尼可地尔联合水化较单纯水化不仅明显降低肾功能不全患者术后造影剂肾病的发病率，还能抑制术后48 h的肌酐、胱抑素C的升高和肾小球滤过率的下降。胱抑素C是近年来发现的反映肾功能的一个较好的指标[14]。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂蛋白质中的一种，分子量较小，能从肾小球滤过并全部被近曲小管重吸收并降解，不被肾小管分泌，其浓度主要由GFR决定，不受肌肉活动、性别、年龄、营养等因素影响[15]。

综上所述，尼可地尔的应用不仅可改善冠心病患者的临床症状，还能减少介入术后造影剂肾病的发生率；造影剂肾病的发生可能与肾功能、造影剂的种类和剂量、慢性肾疾病等因素有关。值得说明的是，虽然本研究造影剂均为非离子型造影剂碘克沙醇，但是造影剂的用量及患者的合并症有差异。因此，仍需要进行多中心大样本前瞻性的随机对照研究进一步证实。