尼可地尔治疗冠心病的研究进展

杜遥遥，覃佐岸，葛良清★

（1. 吉首大学，湖南 湘西 416000; 2. 湖南省常德市第一人民医院心内科, 湖南 常德 415000）

冠心病（Coronary heart disease）是一种复杂的心血管疾病，近年来其在全球范围内的发病率一直呈增高的趋势。研究指出，冠心病在中老年人群、高血压及糖尿病患者、烟酒嗜好者、有冠心病家族史人群中具有较高的发病率[1]。同时，不良的生活习惯、情绪变化、剧烈活动等均能导致冠心病发作。此病患者的典型临床表现是胸痛（心前区疼痛）。目前，临床上多通过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）来改善冠心病患者的症状，并用药物控制其病情的进展[2]。尼可地尔（Nicorandil）是一种三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子通道开放剂，多项研究发现其能显著降低心血管事件的发生风险。本文通过综述尼可地尔的药理作用、临床疗效及不良反应，以期为冠心病临床治疗工作提供参考。

1 尼可地尔的药理作用

尼可地尔是一种三磷酸腺苷敏感钾（KATP）通道开放剂，也是一氧化氮（NO）的供体。目前国内外已经提出了几种尼可地尔心脏保护作用的机制，包括改善心肌血流灌注、减少心脏前负荷和后负荷、防止缺血性心肌损伤、抗心律失常、预防钙超载、能量调节、抗炎及抗凋亡和抗增殖作用[3]。研究发现，尼可地尔可改善心脏功能，且不会影响血压以及心脏的传导或收缩功能。尼可地尔主要通过影响心脏后负荷，并在较小程度上影响心脏前负荷，扩张冠状动脉及减少心肌需氧量而产生抗心绞痛或抗心肌缺血的作用[4]。尼可地尔被认为是一种可同时影响动脉和静脉血管的血管扩张剂，但由于其对心脏前负荷的作用小于硝酸酯类药物，因此可导致全身血管阻力显著下降，增加静脉回流[5]。

1.1 作为NO 供体

尼可地尔通过其硝酸盐基团与硫基在血管平滑肌细胞中的反应来增加NO 的浓度，进而激活鸟苷环化酶并促进NO 的释放，导致环磷酸鸟苷（cGMP）的水平升高，减少细胞内钙离子，松弛血管平滑肌细胞[6]。

1.2 促进KATP 通道开放

除血管平滑肌细胞外，在心肌细胞的肌膜和线粒体中均含有KATP 通道[5,7-8]。在心肌细胞的肌膜上，KATP 通道将细胞电活动与能量代谢联系起来。在心肌缺血状态下，KATP 通道通过调节动作电位时间，使动作电位缩短，从而导致了心肌功能的降低[9]。另一方面，当血管平滑肌中的肌膜KATP 通道打开时，会产生超极化，随后由于电压敏感的钙通道关闭，引起钙内流及细胞内钙离子减少，从而可导致肌球蛋白轻链的去磷酸化和血管平滑肌松弛[3,10]。尼可地尔的NO 供体和KATP 通道开放机制均有助于提高血管舒张功能。值得注意的是，低剂量的尼可地尔主要是通过开放KATP 通道来扩张外周动脉和冠状动脉，减小动脉阻力，而高剂量的尼可地尔则通过作用于NO 供体来扩张冠状动脉和静脉[11-13]。

1.3 促进线粒体KATP 通道开放及其相关的心脏保护作用

尼可地尔可能通过促进线粒体KATP 通道开放形成心脏保护机制，二者之间可能存在某些联系。首先，尼可地尔释放的NO 本身可以激活线粒体KATP通道[4]；其次，蛋白激酶C（PKC）代表关键信号分子，其可通过磷酸化介导NO 和线粒体KATP 通道，触发心脏保护作用[5]。因此，尼可地尔提供的心脏保护作用可能不仅仅与线粒体KATP 通道开放有关，也可能与NO、KATP 通道和PKC 之间复杂的相互作用有关[6]。尼可地尔还可发挥与KATP 通道开放无关的抗自由基特性，这可能与其烟酰胺部分有关，该烟酰胺部分起着羟基自由基清除剂的作用[7]。

2 尼可地尔的临床疗效

2.1 尼可地尔对心绞痛的治疗作用

尼可地尔潜在的心脏保护作用是多因素的，其中改善冠状动脉微血管功能障碍可能是其中最重要的潜在机制。研究指出，直径小于100 μm 的血管比其他血管对尼可地尔更敏感，这可能与尼可地尔在扩张直径小于100 μm 的血管时KATP 通道发挥了显著作用有关。一项针对5126 例稳定型心绞痛患者的随机临床试验[8]证明了尼可地尔可改善稳定型心绞痛患者的长期临床疗效，其中关于血流动力学的研究结果也为尼可地尔的血管舒张作用提供了明确的证据。文献报道，尼可地尔可通过减小心脏前负荷和后负荷实现心室的血流平衡，并通过降低冠状动脉阻力改善冠状动脉血流[9-10]。尼可地尔在冠状动脉粥样硬化患者中可扩张冠状动脉10% ～20%，这主要是因为其硝酸盐样作用[11]。尼可地尔引起的冠状动脉扩张发生在正常血管段和病变血管段[12]，其对狭窄区域的影响可能大于硝酸盐[13-14]。研究指出，尼可地尔对冠状动脉微循环的影响比硝酸盐更明显，同时因其不直接影响心脏的传导或收缩功能，因此可能更适合微血管性心绞痛患者，包括微血管痉挛患者[15-18]。

2.2 尼可地尔对急性心肌梗死（AMI）患者的治疗作用

尽管PCI 可改善AMI 患者的预后，但治疗后往往会引起心肌缺血再灌注损伤，而心肌缺血再灌注损伤诱导的炎症反应和氧化应激会导致AMI 后梗死面积增加并加重心脏重塑，从而可导致患者出现慢性心力衰竭和不良预后。缺血预处理（IPC）是一种适应性现象，表现为在血管区域中应用短暂性缺血技术，从而保护心脏免受持续性缺血的有害影响，延缓心肌细胞的死亡。有证据表明，在心肌缺血过程中NO 的生成增加，NO 已被发现是一种潜在的保护心肌损伤的候选药物[19-20]。NO 及其供体在临床上可用于减轻心脏缺血性损伤[21]。新的研究表明，NO 作为IPC 的触发和介导物质，可保护心肌细胞[22]。另外，KATP 通道的激活也有助于IPC 诱导的心脏保护作用。同时具备这两种机制的药物如尼可地尔，可模拟IPC 过程，在实际心肌缺血的过程中保护心肌细胞，减小心肌梗死面积，继而可降低心肌梗死后心力衰竭以及恶性心律失常的发生率[23]。一项纳入1600 多例患者的系统综述中比较了接受PCI 的AMI 患者在心肌缺血再灌注发生前使用尼可地尔与未用尼可地尔（或使用安慰剂）进行治疗的效果，结果表明，尼可地尔可改善冠状动脉回流，抑制再灌注性室性心律失常的发生，并进一步改善了患者的左室功能[24]。

2.3 尼可地尔对PCI 中冠状动脉无复流及慢血流（NR/SF）的影响

无复流现象（NRP）是指在冠状动脉造影证明无冠状动脉闭塞的情况下，此冠状动脉段的心肌出现再灌注不足的一种情况[25]。研究报道，在接受一次PCI 的急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，NRP 的发生率超过30%，可能导致不良的临床结果，包括心律失常、心力衰竭、心源性猝死和其他主要心血管并发症[26-27]。尼可地尔是一种KATP 开放剂，具有硝酸盐样特征，可扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流、产生IPC 作用、抗心律失常及减轻心肌缺血再灌注损伤[28-29]，预防PCI 术中NRP 的出现。一项针对60 例急性冠状动脉综合征（ACS）患者的研究指出，PCI 前应用尼可地尔，可显著降低促炎细胞因子的表达；在未使用尼可地尔治疗的患者中，PCI 后其促炎细胞因子的表达明显升高；在使用尼可地尔的患者中，PCI 后其促炎细胞因子的表达显著降低。由此可见，PCI 前应用尼可地尔可调节PCI 诱发的炎症反应，这可能是尼可地尔预防心肌无复流（MNR）发生的重要机制[30]。

3 尼可地尔的不良反应

与硝酸盐类似，尼可地尔可引起头痛，其发生率约为1/3。尼可地尔其他相对常见的副作用有：头晕、面部潮红、周身不适和胃肠不适。尼可地尔很少能引起胃肠道黏膜、皮肤黏膜或眼部溃疡[31-32]，其药物安全性和注意事项与硝酸盐类似。尼可地尔在血压受损的情况下是用药禁忌证，血压受损时应用尼可地尔可能引起严重的低血压，因此其不得与5 型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂一同使用。由于尼可地尔可能引起胃肠溃疡，因此应用皮质类固醇激素的患者应谨慎使用尼可地尔，建议给予患者尤其是老年患者最低有效剂量，以避免出现潜在的副作用。尼可地尔在妊娠期、哺乳期用药的安全性及对女性生育能力的影响尚未在人类身上进行过研究，因此在这种情况下应避免使用此药。

4 小结

综上所述，冠心病的发病率高、危险性高、治疗难度大，已成为严重影响人们健康和生命质量的一种疾病。尼可地尔是近年来新研制出的一种治疗冠心病的药物，广泛应用于各类冠心病的临床治疗中。此药能扩张冠状动脉微血管，减轻心肌损伤，增加冠状动脉的血液供应，缓解心绞痛症状，进而可改善冠心病患者的心功能。临床上在使用尼可地尔时应注意其用法及用量，以减少不良反应的发生，提高患者用药的安全性。