不同激光光凝治疗时机联合玻璃体注射康柏西普治疗视网膜中央静脉阻塞继发黄斑水肿的有效性及安全性

浦利军 承伟 顾晖晖 牟朝霞

(苏州大学附属张家港医院，江苏 张家港 215600)

视网膜中央静脉阻塞(CRVO)是临床上常见的视网膜血管疾病之一，发病率为0.7%～1.6%，仅次于糖尿病视网膜病变位居第二位，严重影响患者视力及生活质量。近年来，随着临床上高脂血症、动脉粥样硬化、高血压及糖尿病患者数量的增加，CRVO的发病率呈逐年上升趋势〔1，2〕。CRVO按照临床及预后可分为缺血型和非缺血型两种，其中非缺血型患者预后大多较好，但有8%～20%的非缺血型患者可转变为缺血型。研究表明，缺血型CRVO患者视网膜血管阻塞可引起血管内皮生长因子(VEGF)比例升高，血管通透性增加，血-视网膜屏障遭到破坏，导致血管中的液体成分渗出血管并在黄斑区视网膜内核层和外丛状层之间集聚形成黄斑水肿(ME)，而ME是导致患者出现视力下降的最主要原因〔3，4〕。因此，针对缺血型CRVO的患者做到早期诊断并早期治疗对改善患者预后、促进视力恢复至关重要。目前，临床上多采用玻璃体腔注射康柏西普联合激光光凝治疗CRVO继发黄斑水肿，但是对于激光光凝治疗的时机选择尚存在争议〔5〕。本研究旨在探讨不同激光光凝治疗时机联合玻璃体腔注射康柏西普治疗CRVO继发黄斑水肿的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年10月至2018年6月苏州大学附属张家港医院收治的缺血型CRVO患者100例(均为单眼患病)，按照随机、双盲的方式分为研究组和对照组。其中研究组50例，男22例，女28例；年龄55～75岁，平均年龄(61.21±5.18)岁；病程2～4 w，平均(2.77±1.03)w；对照组50例，男24例，女26例，年龄55～75岁，平均年龄(60.88±5.40)岁；病程2～4 w，平均(2.52±1.16)w。患者均遵循自愿原则，并通过医院伦理委员会审核，签署知情同意书。两组患者在性别、年龄及病程等资料上不具有统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准及排除标准

1.2.1纳入标准 ①散瞳后行眼底检查提示：视网膜静脉呈迂曲、扩张，视网膜浅层出血沿静脉分布，外观呈火焰状，可有后极部棉绒斑、视盘水肿或黄斑色渗出；②光学相干断层扫描(OCT)提示：位于黄斑区的神经上皮增厚，中心凹隆起或消失，层次不清，内层呈囊样改变或可见散在细小液性囊腔分布或伴光感受器暗区增宽等，反射增强，色素上皮不连续，中心凹厚度(CMT)>250 μm；③眼底荧光素血管造影(FFA)提示：疾病早期可见视网膜静脉充盈延迟、走形迂曲，伴视网膜无灌注区，晚期可见黄斑区血管高荧光渗漏〔6〕。

1.2.2排除标准 ①有眼底激光光凝治疗、玻璃体切割术、玻璃体腔注射抗VEGF药物史的患者；②合并病理性近视、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑病变及其他视网膜相关疾病的患者；③合并眼压升高性疾病、青光眼，或可能影响眼底检查的角膜病变、白内障、玻璃体严重积血的患者；④合并全身性系统性疾病及有手术禁忌证的患者〔7〕。

1.3方法 玻璃体穿刺注药术：患者均于术前3 d连续应用盐酸左氧氟沙星滴眼液(参天制药有限公司生产，国药准字：J20100046，规格：24.4 mg∶5 ml)滴眼，4次/d。术前常规进行眼部冲洗、消毒及铺巾，用奥布卡因滴眼液(参天制药有限公司生产，国药准字：J20160094，规格：20 ml∶80 mg)表面麻醉后，用开睑器撑开眼睑，用30G穿刺针于患侧鼻下象限或颞下为进针点，穿刺针距离角膜缘4 mm经睫状体平坦处呈垂直角度进针并缓慢将针头刺入玻璃体腔，在显微镜下观察确认针头位于玻璃体腔后，将康柏西普(成都康弘生物科技有限公司生产，国药准字：S20130012，规格：2 mg∶0.2 ml)0.5 mg注入玻璃体腔，注射完毕后将针头拔出，穿刺点压迫1 min。测量眼压，若眼压升高则行前房穿刺术将眼压降至正常。手术完毕后将妥布霉素地塞米松眼膏(齐鲁制药有限公司生产，国药准字：H20020496，规格：3 g)涂抹在患眼结膜囊内，常规包扎，术后1 w内应用左氧氟沙星滴眼液预防感染。每月行1次玻璃体穿刺注药术，连续应用3个月。

激光光凝治疗术：术前用复方托吡卡胺(长春迪瑞制药有限公司生产，国药准字：H20103127，规格：5 ml)散瞳，表面麻醉后，在患眼表面放置激光眼底镜，激光波长为532 nm，调节参数：功率150～250 mW，曝光时间为0.15～0.20 s，光斑直径为100 μm，间隔直径1个光斑。首先行黄斑区格栅样光凝，而后对视网膜无灌状区或整个视网膜区行光凝治疗，激光光凝治疗术后常规应用左氧氟沙星滴眼液3 d预防感染。

研究组激光光凝治疗时机选择在每次玻璃体注射康柏西普后3 d进行，对照组激光光凝治疗时机选择在最后1针康柏西普注射3 d后进行，以后每周行激光治疗1次，共治疗3次。

1.4观察指标 两组患者均于治疗后进行随访，随访时间6个月。观察并比较治疗前及治疗后1 w、1个月、2个月、3个月最佳矫正视力(BCVA)、黄斑中央厚度(CMT)数值〔8〕。在不同时间点行玻璃体腔穿刺抽吸0.5 ml玻璃体液于无菌硅化管中，放置于-20℃冰箱保存待检。采用酶联免疫吸附试验(ELASA)及液相芯片法检测所有患者玻璃体液中VEGF、白细胞介素(IL)-6及IL-8水平。

1.5统计学方法 应用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前及治疗后不同时间点BCVA差异比较 治疗前，两组BCVA值相比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组BCVA值均明显升高，研究组在治疗后1 w、1个月、2个月及3个月BCVA值均显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前及治疗后不同时间点BCVA差异比较

与治疗前比较：1)P<0.05;表2、3同

2.2两组治疗前及治疗后不同时间点CMT差异比较 治疗前，两组CMT值相比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组CMT值均明显降低，研究组在治疗后1 w、1个月、2个月及3个月CMT值均显著低于对照组(P<0.001)。见表2。

表2 两组治疗前及治疗后不同时间点CMT差异比较

2.3两组治疗前及治疗后不同时间点玻璃体腔VEGF、IL-6及IL-8水平比较 治疗前，两组玻璃体腔VEGF、IL-6及IL-8水平相比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后各指标均有下降，研究组IL-6水平在治疗后1 w、1个月、2个月及3个月均明显低于对照组(P<0.05)，VEGF及IL-8水平在治疗后1个月、2个月及3个月均明显低于对照组(P<0.05)，两组治疗后1 w VEGF及IL-8水平相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前及治疗后不同时间点玻璃体腔VEGF、IL-6及IL-8水平比较

2.4两组治疗后相关并发症发生率比较 随访期间研究组1例患者出现眼压增高，并发症的发生率为2.00%，对照组有2例患者出现眼压增高，1例患者出现玻璃体出血，并发症的发生率为6.00%，两组患者并发症的发生率相比差异无统计学意义(χ2=1.042，P=0.307)。

3 讨 论

早期采取合理有效的治疗方式治疗CRVO继发黄斑水肿对改善患者症状、提高生活治疗至关重要〔9,10〕。激光治疗CRVO至今已有40年的历史。通过利用激光的热动力作用破坏患者眼底结构，使病变部位毛细血管闭塞，从而降低视网膜耗氧量，减少玻璃体腔VEGF的产生，达到减少血管渗出、降低眼底出血的作用〔11〕。但是，激光治疗该病会导致视网膜色素增生或瘢痕形成，导致术后不同程度的视力下降，使其又具有一定的局限性。应用玻璃体注射曲安奈德的方法治疗由葡萄膜炎导致的ME取得了较好的效果，玻璃体内注射糖皮质激素可有效促进积血吸收、改善黄斑水肿，对治疗CRVO继发ME疗效确切〔12〕。但是，后续研究表明，玻璃体注射糖皮质激素后可导致眼压升高，并可引起视网膜剥离、继发性白内障等疾病，严重者可出现视力永久性丧失等问题，目前已被临床淘汰〔13,14〕。近年来研究发现，CRVO继发ME的患者玻璃体内VEGF浓度显著升高，通过注射抗VEGF药物，可起到对抗新生血管生成、调控血管通透性的作用〔15〕。联合应用激光光凝治疗及玻璃体注射抗VEGF药物治疗CRVO继发ME成为临床研究的热点，但是，激光光凝治疗时机的选择一直存在争议。

本研究结果表明激光联合玻璃体注射康柏西普治疗CRVO疗效确切，其中，于每次注射药物后3 d行激光治疗疗效更优。康柏西普是我国自主研发的新一代抗VEGF药物，其本质是一种100%人源化抗VEGF融合蛋白，与2010年美国食品及药物管理局(FDA)批准上市的雷珠单抗相比，康柏西普具有亲和力强、作用时间更长的优点〔16,17〕。通过对比分析两组玻璃体内VEGF、IL-6及IL-8水平发现在每次注射康柏西普后3 d联合应用激光光凝治疗降低玻璃体内炎症因子的作用更为明显，分析原因，可能是由于两种治疗方式作用类似，在康柏西普治疗后短期内给予激光光凝治疗，可对康柏西普抑制新生血管生成、降低血管通透性的作用加以巩固，使炎症因子渗出减少，黄斑水肿得以减轻〔18～20〕。两组并发症的发生率并无差异，表明联合应用治疗CRVO继发ME安全有效。

综上所述，临床上治疗CRVO继发ME的患者，在每次玻璃体注射康柏西普后3 d行激光光凝治疗，可明显促进患者视力恢复，改善黄斑水肿，降低玻璃体腔相关免疫因子水平。