达格列净联合甘精胰岛素及门冬胰岛素对2型糖尿病血糖控制不佳患者血糖波动的影响

涂晶晶 唐建东 张维 张媛媛 王景红 马泽立

(郑州大学附属郑州中心医院高新院区内分泌科，河南 郑州 450007)

糖尿病患者理想的血糖控制不仅要糖化血红蛋白(HbA1c)达标，还应尽可能减少血糖波动的幅度。血糖波动对于糖尿病慢性并发症的危害甚至比持续性高血糖更严重。血糖波动与糖尿病慢性并发症的发生和发展密切相关〔1〕。达格列净是钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)2抑制剂，通过减少肾小管对葡萄糖和钠的重吸收达到降低血糖效果。短期的临床研究结果显示其不仅可以降低血糖、还能降低体重、血压、尿酸等多种心血管危险因素，而且低血糖发生率很低〔2〕。本研究拟探讨达格列净联合甘精及门冬胰岛素对血糖控制不佳的2型糖尿病患者血糖波动的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 2017年9月至2018年11月确诊的符合1999年世界卫生组织(WHO)2型糖尿病诊断标准的56例患者，其中男32例，女24例。入选标准：(1)年龄18～80岁；(2)HbA1c>7%。(3)血清肌酐正常；肝功能：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)较正常值上限高出2倍以下。排除标准：(1)1型糖尿病患者；(2)入院前3个月内有急性感染、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态的患者；(3)脑梗死、脑出血等急性脑血管病变；(4)特殊类型糖尿病、肿瘤；(5)妇娠、哺乳者。研究对象均知情同意，随机分为达格列净组和对照组各28例。

1.2方法 (1)符合条件入组的56例患者均在入院后由营养师给予糖尿病饮食指导，停用之前降糖药物，并采集患者的一般信息，包括年龄、性别、体重指数(BMI)、病程、既往用药史、HbA1c、血压、血脂等。对照组给予甘精胰岛素联合门冬胰岛素治疗，胰岛素起始剂量按照0.4～0.6 U/(kg·d)，其中甘精胰岛素用量占30%，分配于三餐前；达格列净组在对照组基础上给予达格列净10 mg/d(阿斯利康公司)，早餐前口服。入院后监测三餐前后及夜间1点的血糖，并根据血糖监测结果调整胰岛素用量，空腹血糖(FPG)<7 mmol/L和餐后2 h血糖(2 h BG)<10 mmol/L认定为血糖达标。任何一时间点的血糖<4.0 mmol/L认定为低血糖。

1.3观察指标 比较两组入院后第2天及治疗1 w后血糖波动监测指标：(1)平均血糖(MBG)：反映全天平均血糖水平；(2)血糖水平标准差(SDBG)：反映总体偏离平均血糖值的程度；(3)最大血糖波动幅度(LAGE)：最大和最小血糖值之差，用来评价最大血糖波动的幅度；(4)餐后血糖波动幅度(PPGE)：三餐后2 h血糖与其相应餐前血糖差值绝对值的平均值，用来评估餐后血糖的波动幅度。

1.4统计学方法 采用SPSS18.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组资料比较 两组年龄、性别、BMI、舒张压(SBP)、收缩压(DBP)、FPG、HbA1c、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、MBG、SDBG、LAGE、PPGE比较均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组治疗后各点血糖、血糖波动指标、胰岛素用量及低血糖事件比较 两组治疗后各点血糖及血糖波动指标均较治疗前显著下降(P<0.05，P<0.01,P<0.001)。治疗后，达格列净组各血糖波动指标均优于对照组(P<0.05)，见表2、3。达格列净组胰岛素用量〔(35.8±11.7)U/(kg·d)〕,显著低于对照组〔(48.6±10.3)U/(kg·d),t=3.841，P=0.001〕。治疗后两组均无低血糖事件。

表1 两组基线资料比较

表2 两组治疗前后各点血糖控制情况

与对照组比较：1)P<0.05；下表同

表3 两组治疗前后血糖波动指标比较

3 讨 论

血糖波动是导致血管损伤的重要指标之一，对血管的损伤大于长期高糖状态〔3〕，血糖波动通过激活氧化应激通路，损伤内皮细胞功能，加剧慢性炎症状态等造成血管损伤，增加糖尿病并发症的发生风险〔4〕，荟萃分析提示，血糖波动与心血管疾病的发生风险显著相关〔5〕。

达格列净是SGLT-2抑制剂，通过减少肾小管对葡萄糖和钠的重吸收，从而增加尿糖、尿钠和水分的排出以降低血糖和容量负荷〔2〕。这种降糖机制并不依赖于胰岛素的分泌及作用。达格列净不仅可以降低血糖、还可减轻患者BMI，减少腰围和改善多种代谢指标，从而有效地改善2型糖尿病的代谢异常指标和心血管事件风险〔6，7〕。另外，研究证实，达格列净能够有效降低血糖且不增加低血糖风险〔8.9〕，达格列净联合胰岛素治疗能有效改善患者的血糖波动〔10〕。

达格列净通过抑制近端肾小管葡萄糖的吸收促进尿糖的排泄而降低血糖，达格列净通过尿液排糖，单独使用极少发生低血糖事件〔11〕。Yang等〔12，13〕研究证实，达格列净对亚洲2型糖尿病患者治疗的有效性及耐受性良好。对于胰岛素联合或不联合口服药治疗血糖控制不佳的亚洲2型糖尿病患者，加用达格列净后，较安慰剂组相比，可以进一步改善血糖控制，并有减重、降压等作用，同时不增加低血糖风险。还有在1型糖尿病患者中的研究证实〔14〕，达格列净可以减少全天平均血糖波动幅度，减少每日胰岛素的总剂量，提示在胰岛功能很差的糖尿病患者中，应用达格列净更重要的是降低血糖波动。

本研究结果提示达格列净联合甘精及门冬胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，能有效改善患者的血糖波动。推测原因可能在于达格列净在降低血糖方面，不依赖胰岛素发挥作用，通过尿糖排泄的增加使血糖下降，尤其是餐后血糖的下降，从而可以平稳血糖波动。另外因为血糖的降低而减少内源性胰岛素的分泌量，可以降低外源性胰岛素的用量，同时它不仅不会影响胰岛素分泌，有可能会增加胰高血糖素的作用，通过改善胰腺α细胞的敏感性调控血糖波动，减少低血糖的发生〔15〕。

总之，较单用胰岛素治疗，达格列净联合甘精及门冬胰岛素治疗2型糖尿病血糖控制不佳的患者，能进一步降低血糖、改善血糖波动，减少胰岛素用量，并不增加低血糖风险，是一种比较优化的降糖方案。但是，该研究由于样本量偏少，还需更大样本的前瞻性随机对照研究提供更多的证据支持。