大剂量阿托伐他汀对老年慢性心力衰竭患者介入术后造影剂肾病的影响

宋涛 宋敏 孙梦涵 李勇 时培苗 秦景梅

(济宁医学院附属滕州市中心人民医院心内科，山东 滕州 277599)

随着经皮冠脉介入(PCI)技术的快速发展，含碘造影剂已广泛应用于临床，造影剂肾病(CIN)的发生率也随之增加，现已成为医院获得性急性肾损伤的第三大常见原因，仅次于肾灌注不良和肾毒性药物引起的肾损伤。CIN的诊断标准是应用造影剂后2～3 d内出现血清肌酐(Scr)上升超过44.2 μmol/L(0.5 mg/dl)或较基础值上升>25%为特征，并排除其他肾脏损害因素的急性肾功能损害性疾病〔1〕。普通患者应用造影剂后CIN总的发病率为2%～3%〔1〕，但在高龄、慢性心力衰竭、低血压、慢性肾病、糖尿病等高危人群中CIN的发病率明显升高〔2〕。

目前，针对CIN的预防措施包括：充分水化、减少造影剂用量、停用肾毒性药物、应用N-乙酰半胱氨酸、还原型谷胱甘肽、维生素C、他汀类等抗氧化药物。循证医学研究证实，他汀类药物除具有降脂作用外，还具有改善内皮功能、抗炎、抗氧化、抗细胞增殖、稳定粥样斑块等作用〔3，4〕。研究表明，急性冠脉综合征(ACS)患者PCI术前短期应用大剂量阿托伐他汀预处理可以降低CIN的发生率〔5，6〕。然而，大剂量阿托伐他汀能否降低老年慢性充血性心力衰竭行PCI术患者CIN的发生率少有报道，本研究旨在评价大剂量阿托伐他汀对老年慢性充血性心力衰竭患者PCI术后CIN发生率和肾脏损害程度的影响，以便更好地预防CIN的发生。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择滕州市中心人民医院于2017年8月至2018年10月收治的老年慢性心力衰竭患者120例，男59例，女61例，平均年龄(74.2±10.5)岁。入选标准：①年龄60～85岁；②患者符合慢性心力衰竭诊断标准，左室射血分数(LVEF)在30%～50%；③患者住院期间行经皮冠状动脉造影术(CAG)或PCI术。排除标准：急性心肌梗死、急性左室心力衰竭、心功能Ⅳ级、造影剂过敏者、5 d内应用过造影剂、术前服用二甲双胍的糖尿病患者、急慢性肝肾功能不全患者。本临床试验已经通过滕州市中心人民医院伦理委员会审查，入组患者均签署知情同意书。

1.2研究分组 将入选120例患者随机分为强化组和常规组，每组60例。强化组患者在介入术前口服阿托伐他汀80 mg，术后3 d内口服阿托伐他汀40 mg/d，随后给予常规剂量阿托伐他汀20 mg/d。常规组患者在介入术前口服阿托伐他汀20 mg，术后坚持常规口服阿托伐他汀20 mg/d〔7，8〕。阿托伐他汀(立普妥)规格：每片20 mg(辉瑞制药有限公司生产)。

1.3研究方法 患者在术前、术后第1天和术后第3天均常规检测血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、血糖血脂、心肌酶、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、胱抑素(Cys)C及N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平。术前常规行心脏超声检查以评价心功能。按规范行选择性CAG，按标准方法施行PCI术，手术过程中均应用等渗对比剂碘克沙醇(由江苏恒瑞医药有限公司生产)，并在术中详细记录造影剂的应用剂量〔9〕。术前及术后在心功能耐受下至少6 h常规静滴0.9%氯化钠溶液0.5 ml/(kg·h)，并鼓励患者多饮水。

1.4研究主要终点 比较两组患者术后CIN的发生率及安全性。在术前、术后第1天和术后第3天比较两组患者Scr、估计肾小球滤过率(eGFR)、CysC、hs-CRP、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及肌酸激酶(CK)变化水平。eGFR计算公式采用简化MDRD公式〔10〕：eGFR=186×(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性)。

1.5统计学处理 应用SPSS20.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组基本资料比较 术前两组基础临床特征、左心功能指标、口服药物、术中造影剂用量及水化剂量均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 术前两组基本资料对比

ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；LVEDD：左室舒张末内径

2.2两组不同时间点肾功能指标水平比较 术前两组Scr、eGFR、CysC水平比较无统计学差异(P>0.05)。与术前相比，术后第1天、第3天两组Scr、CysC水平均明显升高，eGFR水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且两组间比较均具有明显统计学差异(P<0.05，P<0.01)。见表2。

2.3药物安全性观察 两组服药期间出现转氨酶升高2倍以上共有15例，其中强化组9例(15.0%)、常规组6例(11.7%)，两组AST、ALT及CK水平在术前、术后第1天和术后第3天均无明显统计学差异(P>0.05)。两组均未发生明显的肌肉酸痛、肌肉溶解及药物过敏反应等严重并发症。见表2。

表2 两组不同时间点肾功能指标、ALT、AST、CK水平比较

与同时间点常规组比较：1)P<0.05，2)P<0.01；与同组术前比较：3)P<0.05

2.4两组CIN发生情况 两组患者术后发生CIN共14例，总的CIN发生率为11.7%。两组CIN发生率有统计学差异(P<0.05)。在行PCI或未行PCI患者的亚组分析中，强化组CIN的发生率比常规组明显降低(P<0.05)。见表3。

2.5两组不同时间hs-CRP水平比较 术前两组hs-CRP水平无统计学差异(P>0.05)。术后第1天和术后第3天两组hs-CRP水平均较术前明显升高(P<0.05)，但强化组hs-CRP水平明显低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组CIN发生情况比较〔n(%),n=60〕

表4 两组不同时间点hs-CRP比较

与本组术前比较：1)P<0.05

3 讨 论

CIN的发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，可能为肾髓质缺血缺氧损伤、对比剂对肾小管的直接细胞毒性作用、氧化应激及炎症反应等多个因素共同参与的结果。其中肾髓质缺血缺氧损伤和对比剂的直接细胞毒性作用共同促进CIN的发生发展，可能是导致CIN的两个关键因素〔11〕。Fishbane〔12〕研究发现患者应用造影剂后会因内皮素释放增加而导致肾髓质血管出现4～6 h的强烈收缩，肾血管收缩会导致肾血流灌注下降，进而氧供减少，导致肾髓质的缺血缺氧性损伤，从而出现GFR降低。本研究不仅应用SCr来诊断和评估CIN的发生，同时还测定了eGFR、CysC的水平变化。eGFR是根据患者的年龄、体重、性别及SCr水平等因素，通过简化MDRD公式法计算得来的，能够相对准确地早期评估患者肾损害。CysC具有更高的敏感性，能够早期、准确地反映出肾损害，是一种理想的反映eGRF变化的内源性标志物〔13〕，从而为CIN的早期预防和治疗提供依据。目前临床公认有效预防CIN的措施为充分水化。水化可以增加肾血流量，抑制抗利尿激素的分泌和集合管的重吸收作用，减少肾血管收缩，减少造影剂在肾脏的停留时间及管型形成，从而降低CIN发生率〔14〕。但对于老年心力衰竭患者，水化会增加了CHF患者的心脏容量负荷，导致患者心室壁张力增大，会加重心力衰竭的症状。心力衰竭加重会因心脏排血量下降、心腔压力升高使交感神经兴奋性增强，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)，导致肾脏血管收缩，从而诱发肾脏缺血性损伤，导致CIN发生率增加〔15〕。

研究表明普通患者应用造影剂后CIN总的发病率为2%～3%，本研究显示慢性充血性心力衰竭老年患者应用等渗造影剂后出现CIN的发生率为11.7%，而本研究入选的大多数老年患者基础肾功能正常，CIN的发生率如此高可能与老年慢性心力衰竭患者常合并低血压，导致肾脏灌注不良及肾脏缺血性损伤有关。除此之外，老年心力衰竭患者术后不能进行充分水化、常规使用利尿剂也是CIN发生率高的原因〔16〕。因此，如何有效降低老年慢性心力衰竭患者冠PCI后CIN的发生率是近年来心血管领域的研究热点。临床研究已证实患者在冠脉介入术前积极给予阿托伐他汀能够有效预防和减少CIN的发生〔17〕，这种保护作用与给药的时间和剂量呈相关性〔18，19〕。

阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶选择性、竞争性抑制剂，主要通过抑制肝脏内HMG-CoA 还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，同时还能增加肝脏细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数以增强LDL的摄取和分解代谢，并可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而达到降低血脂的作用。循证医学研究表明阿托伐他汀除有降脂作用外，还具有抑制血小板聚集、改善血管内皮细胞功能、刺激内皮细胞产生一氧化氮(NO)并增加其生物利用度、抗炎、抗氧化、降低蛋白尿等保护肾脏的作用〔20〕。本研究显示无论行PCI或未行PCI患者，强化组CIN的发生率比常规组明显降低，因此术前术后给予大剂量阿托伐他汀强化治疗可以通过多重作用保护肾脏，从而降低老年慢性心力衰竭患者CIN的发生率。研究表明阿托伐他汀主要通过以下四个作用途径发挥肾脏保护作用：①阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，能够降低Ras、Rac和Rho等蛋白活性，促进细胞坏死、凋亡。其还能够促进NO合酶释放，增加NO的合成和生物利用度，从而增加肾脏血流而保护肾功能〔21〕。②阿托伐他汀能够减少白细胞介素-1和白细胞介素-6等细胞因子的产生，抑制内皮黏附因子的表达，从而发挥改善血管内皮细胞的功能〔22〕。③阿托伐他汀还能够抑制内皮素、血管紧张素受体的表达，抑制RAAS的激活，减少氧化中间产物的生成，从而避免肾脏血液灌注不足，有效减轻肾脏缺血缺氧损伤，从而发挥保护肾脏的作用〔11〕。④阿托伐他汀能够抑制核转录因子(NF)-κB的激活，显著减少hs-CRP的表达，抑制趋化因子分泌、细胞黏附分子表达，减轻补体引发炎症反应，从而发挥抗炎作用〔23〕。本研究证实阿托伐他汀可以有效降低术后hs-CRP水平，并与hs-CRP存在剂量相关。

综上，老年慢性心力衰竭患者在介入术前应用大剂量阿托伐他汀能够有效降低术后CIN的发生率，而且安全性良好，这为老年慢性心力衰竭患者安全进行冠脉介入治疗提供了依据。但由于本研究样本量较小、观察时间较短，而且又在一个中心进行研究，还不能充分地说明问题，下一步还需要大规模、多中心的临床试验来证实。