小而密低密度脂蛋白胆固醇与慢性肾脏病的相关性研究进展

邓辉艳,孙源博,王晓莉,李桂芹

(1.牡丹江医学院研究生院；2.牡丹江医学院附属红旗医院肾内科，黑龙江 牡丹江 157011)

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)作为全球公共卫生的主要问题之一，其发病率及死亡率正在逐年升高。肾移植、终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)、透析患者均处于动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的高危风险之中[1]。小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense low-density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C)是临床血脂常规检查中的检测指标之一，研究表明：血清sdLDL-C的升高与多种疾病密切相关，其提示疾病进展及预后的作用已经引起了人们的广泛关注。据报道，sdLDL-C可作为多种慢性临床疾病，特别是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)死亡风险及预后的重要指标之一[2]。sdLDL-C受到重视最初起源于其在致AS方面的研究进展。但最近研究发现，高水平的sdLDL-C可预测冠心病、糖尿病、脑梗死、代谢综合征、颈动脉斑块、脂肪肝等疾病。据有关肾脏病的报道，sdLDL-C与肾移植、慢性肾脏病患者的死亡风险显著相关，已成为预测肾脏病患者合并CVD死亡率及预后的又一新生化指标[2-3]。实验和临床研究提示，随着CKD进展，血脂代谢紊乱可能会进一步发展，影响肾脏功能，最终可能加速慢性肾衰竭(chronic renail failure,CRF)的发生及进展[4]。高脂血症和被修饰的sdLDL-C颗粒的持续积累是AS和CKD的共同特征[5]。有研究证实，sdLDL-C在AS发生及进展中发挥了至关重要的作用，AS的发展与CKD患者血脂分布的持续性改变相关[6]。本文旨在进一步探讨sdLDL-C与CKD的发生及病情进展的关系。

1 sdLDL-C与CKD患者并发CVD的关系

Mikolasevic等[1]、Shen等[2]和Chen等[4]的研究均报道，sdLDL-C为致AS最为重要的脂蛋白亚型之一，是预测CVD发生及发展的独立危险因子，而CVD是CKD患者临床死亡的主因。当GFR<50～60mL/(min·1.73m2)时，CKD患者因CVD死亡的风险显著增高；当GFR<45mL/(min·1.73m2)时，死亡风险是成倍增长的[7]。随着肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)的逐渐下降，肌酐清除率(creatinine clearac rate,CCr)降低，蛋白代谢的最终代谢产物过度潴留于血管系统，造成人体血管的损伤，CKD并发CVD的风险增加[7-8]。对于CKD患者，包括正在接受血液透析(hemodialysis,HD)或者肾脏移植等治疗的患者，CVD的死亡率是同年龄正常人群的50～500倍[9]。因而，美国肾脏协会已经建议CVD的极高危组包括CKD患者[8]。CKD加速AS及斑块形成的发病机制已成为目前试验及临床研究中的热点问题。多项研究[8]都证实冠状动脉粥样硬化与CKD患者GFR水平呈明显正相关。研究表明，与CVD发生风险密切相关的不仅仅是高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的水平，还有HDL、LDL的性质[10]。实际上，sdLDL-C已成为新的CVD危险因素[3]。Shen H等[2]对145例CKD3期-4期的患者，进行了一项为期4年的回顾性研究，发现CKD患者血清sdLDL-C浓度的升高与CVD发生的风险之间存在着重要的相关性。多变量Cox回归分析表明：sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C是CVD发生的独立风险因素。AS的持续进展导致了血管管腔狭窄、冠脉灌注减少、心肌缺氧缺血，从而引起急性心肌梗死(acute myocardil infarction,AMI)，心力衰竭甚至猝死。Tsai等[11]、Zhang等[12]、和Snmez等[13]的相关研究均表明，sdLDL-C的水平与CVD发生风险呈明显相关性。即便经过药物治疗及早期的血管重建依然无法降低CVD的风险，因为它不同于传统的危险因素[14]。

2 sdLDL-C与CKD的相关性及临床应用

2.1 sdLDL-C与CKD的关系sdLDL-C作为促CVD发生的危险因素之一，对CVD发生风险的增加发挥着特别重要的作用[11-12,14]。因此，可以提出一个合理的假设：在CKD患者中，测定血清sdLDL-C浓度对于CKD患者病情的诊断或评估可能有一定的价值。血脂异常是CKD患者常见的并发症之一，与GFR下降的程度有关，脂质谱的变化受蛋白尿严重程度、肾功水平等影响[15-16]。非透析CKD患者(G1-4)HDL下降，甘油三酯(triglyceride，TG)升高，TC、LDL-C正常或降低。但在此类患者中，导致AS的脂质是十分隐匿的，这些脂质包括：IDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)、脂蛋白a(lipoprotein(a),Lp(a))和sdLDL-C[1]。不同研究表明[1,6]：在CKD1-4期，血清sdLDL-C水平是升高的，但在ESRD及HD患者中，sdLDL-C是通常降低的。刘军[17]进行了一项不同肾小球滤过率患者sdLDL水平的回顾性研究，将153名研究对象分为3组：肾小球滤过率<35 mL/(min·1.73m2)组、肾小球滤过率35～60 mL/(min·1.73m2)组、肾小球滤过率>60ml/(min·1.73m2)组，研究显示，CKD分期、GFR水平不同，血清sdLDL水平存在显著性差异，进一步说明sdLDL水平随着GFR的下降发生着相应的变化。CKD是一个氧化应激增加、免疫炎症、内皮功能障碍、间质肌成纤维细胞活化、Wnt/bei/β-catenin信号通路的激活的过程，sdLDL-C水平的升高与慢性肾功能不全密切相关。CKD患者血脂异常的发生率明显高于健康人群，表现为TG、TC升高，HDL-C 降低和小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein,sdLDL)的蓄积，促成AS，导致CVD[18]。Moradi[19]、Bang[20]已经表明：尿毒症环境可阻碍血清HDL的有利作用，如保护低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)免受氧化的能力、反胆固醇转运能力、抗炎特性。2012年，Chu M等[21]对131例CKD患者以及从香港、澳门招募的121名年龄和性别相匹配的对照者，进行了血脂成分的测定。其中，sdLDL、极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)、IDL通过聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳法测定。研究结果显示：与对照组相比，CKD患者TC、LDL-C、HDL-C显著降低、VLDL、TG、中间密度脂蛋白(intermediated density lipoprotein,IDL)和sdLDL升高。与低TC和LDL-C相比，CKD患者的sdLDL和sdLDL/LDL比值明显升高。CKD患者通常有高甘油三酯血症，可能由以下机制引起：(1)肝脏TG脂肪酶及脂蛋白脂肪酶的活性下降是导致TG分解代谢延迟最重要的机制之一；(2)脂肪酶抑制剂，如：载脂蛋白C(apolipoprotein C-III,ApoC-III)水平的升高，也可使TG分解代谢延迟，另外，ApoC-III还参与了阻碍富含TG的脂蛋白(如：VLDL)的分解代谢；(3)肝脏合成富含TG的脂蛋白浓度的升高，使得TG水平升高等[22]。鉴于富含TG的脂蛋白分解代谢障碍，尤其是富含TG的VLDL，sdLDL的生成明显增加。此外，肝脏释放VLDL中的TG，经过脂肪酶的水解作用，生成sdLDL。LDL亚类向小而致密颗粒的重新分配主要是由于TG浓度升高以及随之增强的胆固醇酯转运蛋白(cholesterol ester transfer protein,CETP)和肝脂肪酶活性所致。因此，在高甘油三酯的受试者中，预测sdLDL-C升高是合理的[23]。sdLDL-C可作为一个诊断性生物标志物，并与其他生物标志物结合起来用于糖尿病肾病的早期诊断、评价和病情追踪[25]。因此，未来sdLDL-C将越来越多地被应用于CKD患者CVD以及其他与血脂异常相关性疾病的风险评估[22]。

CKD患者sdLDL-C水平，除了受到与肾功能不全、营养不良、药物等因素影响以外，同时还受到炎性指标(如：半乳糖凝集素-3)的影响。2014年，Savic等[6]进行了一项在CKD患者中血清半乳糖凝集素-3和sdLDL-C是否存在独立联系的相关性研究，纳入HD100例和透析前患者50例，以及94名健康人作为研究对象。研究表明：在CKD的不同阶段，血清sdLDL-C的浓度及比例有相应的改变。研究发现HD前组和HD组的半乳糖凝集素-3水平高于对照组，有显著性差异。HD前组sdLDL-C浓度最高，HD组最低。半乳糖凝集素-3增高的CKD患者，其血清sdLDL-C水平显著高于半乳糖凝集素3低水平的对照组。结果表明，sdLDL-C是决定半-乳糖凝集素-3浓度的独立因素。在半乳糖凝集素-3水平升高的CKD患者中，其血清sdLDL-C水平显著升高。此外，Savic等[6]对CKD患者的sdLDL-C、半乳糖凝集素-3水平进行了相关分析，结果显示sdLDL-C与TC和LDL-C浓度呈正相关。这项研究证实在CKD患者AS进展过程中，sdLDL-C与半乳糖凝集素-3之间存在着复杂的相互作用[3]。

2.2 HD患者中血清sdLDL-C水平的变化Savic等[6]将150例CKD患者分为两组(HD前组与HD组)，94例作为健康对照组，进行了一项对三组血清sdLDL-C水平的对照研究。研究结果揭示HD前组sdLDL-C的浓度最高，HD组的sdLDL-C水平最低。HD患者的血清TC、LDL-C和TG水平下降以及随后sdLDL-C水平降低可能是由于此类患者存在长期营养不良导致。HD和透析前患者中LDL亚类分布存在一定的差异，出现这种差异可能是由透析前组患者存在更为严重的血脂紊乱所致。在CKD进展过程中，伴有大量蛋白尿的患者，常常伴发血脂异常，进一步加重肾脏损伤。ESRD患者可继发血脂异常，同时出现血清TG升高、高胆固醇血症,CM、VLDL、IDL、LDL增加，而HD明显降低，从而形成恶性反馈环，加速患者病情进展[5,19]。

3 sdLDL-C与药物

目前，已有大量国内外文献报道，sdLDL-C可作为新的生物化学标志物，用于监测饮食及降脂药物的治疗效果。2014年，Takagi等[25]为明确瑞舒伐他汀对降低CKD患者血清sdLDL-C水平的临床效果，对7802例CKD患者患者进行一项回归荟萃分析。研究显示，对于降低血清sdLDL-C水平的治疗作用，瑞舒伐他汀比阿伐他汀似乎更有效。但目前尚不清楚通过改变sdLDL-C颗粒大小是否能延缓CKD的进展。总之，瑞舒伐他汀强化治疗可以降低血清LDL及sdLDL-C水平。Zeljkovic[3]等在免疫抑制治疗对LDL和HDL颗粒特征影响的研究中指出，接受环孢菌素治疗的患者与他克莫司治疗患者相比，sdLDL-C和sdLDL-apoB浓度即(sdLDL-apoB/血清apoB)×100%显著升高。

4 结论

机体血脂代谢紊乱是导致CKD进展的重要风险因素之一，有研究报道[26]，sdLDL-C是一种可预测AS发生及进展的脂质颗粒。此外，AS是继发于血管损伤的炎症反应，炎症因子在AS发生及进展的全过程均具有持续的作用。易被氧化修饰的sdLDL-C极易黏附于血管壁，致AS，进而加速CKD的进展。CKD的发生与进展可与血清sdLDL-C水平存在着一定的相关性。但sdLDL-C导致肾损害并加速CKD发生及进展的具体机制尚未完全清楚，无法完全明确因果关系，有待进一步研究探讨。