对氧磷酶-1Q192R基因多态性与氯吡格雷治疗冠心病疗效之间相关性的研究进展

邓树强

(惠州市惠东县人民医院药学部, 广东 惠州 516300)

冠心病(coronary heant disease,CHD)，全称冠状动脉粥样硬化性心脏病，是常见的心血管疾病，21世纪全球的主要死亡原因之一，就我国而言，冠心病位于中国人群死因的前三位，近年来，冠心病的发病率和死亡率依旧呈现上升趋势[1-3]。因此，对于冠心病的预防和治疗，我们必须高度重视。冠心病的治疗包括手术治疗和药物治疗。氯吡格雷是冠心病药物治疗中抗栓治疗的药物，通过抑制血小板腺苷二磷酸受体而发挥抗血小板作用，其与阿司匹林组成的双联抗血小板治疗被广泛推荐用于多种类型的冠心病治疗[4-6]。然而，同样的治疗方案、剂量和使用方法，氯吡格雷治疗效果却出现较大的个体差异[7]。许多研究表明，对氧磷酶-1(paraoxonase-1,PON-1)Q192R基因多态性是导致氯吡格雷疗效存在个体差异的重要原因之一[8]。为明确PON-1 Q192R基因多态性与氯吡格雷治疗冠心病疗效之间是否存在相关性，本文对二者之间的相关性进行综述。

1 氯吡格雷与冠心病治疗

目前，阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂(氯吡格雷，普拉格雷或替格瑞洛)的双重抗血小板治疗是ACS和/或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的常规用药方案，这些联合用药能够长期显著的改善患者的临床结局[9-11]。但我们应该注意到，虽然氯吡格雷在许多患者中是安全有效的，但其在个体之间的治疗疗效却存在差异性，接受氯吡格雷治疗的某些患者仍然有心血管事件发生[12]。这种缺乏有效性的部分原因是患者接受氯吡格雷治疗后血小板活性未明显下降，因而导致治疗动脉粥样硬化血栓并发症的发生[13]。我们把接受标准剂量氯吡格雷治疗后血小板功能未下降到目标值称为“氯吡格雷抵抗”，44%的患者在接受氯吡格雷治疗后会出现这种现象[14]。另一方面，有些患者由于血小板抑制过度也会出现药物性出血[15]。

2 PON-1和氯吡格雷代谢

近年来的研究发现，PON-1在氯吡格雷代谢为活性产物的过程中发挥了重要的作用，PON-1基因的多态性会对PON-1的生物活性产生影响，进而会影响氯吡格雷的代谢过程[8]。氯吡格雷是一种无活性的前药，口服后约50%的剂量从肠道吸收，有10%～15%通过多种酶的代谢转化为活性代谢物而与相应受体结合而发挥生物效应，剩余部分则代谢为无活性物质[16]。氯吡格雷在体内的代谢主要包括两个过程，Bouman等人利用酶谱技术进行的实验的结果表明，PON-1参与该代谢过程，氯吡格雷在体内首先被细胞色素P450(CYP)家族催化的氧化过程代谢为无活性的2-氧氯吡格雷，此过程中同工酶CYP2C19起主要作用。第二步是在对PON-1和PON-3的催化下将2-氧氯吡格雷γ-硫代丁内酯环水解裂解为有生物活性的硫醇代谢物，此过程中PON-1发挥的作用要远大于PON-3[8]。因此，PON-1活性会影响氯吡格雷代谢过程，进而影响其抗血小板疗效。

3 PON-1基因多态性

PON-1是一种钙依赖性的主要与血浆高密度脂蛋白(HDL)相关的多功能抗氧化酶，是对氧磷酶家族的第一个成员[17-18]。对氧磷酶的名字来源于水解对氧磷的能力，对氧磷是杀虫剂对硫磷的毒性代谢物[19]。关于对氧磷酶活性遗传调控的第一份报告表明，PON-1活性由单个常染色体基因座上的两个等位基因控制[20]。PON-1基因映射于人染色体7q21-22，具有2个常见编码区多态性，即PON1 Q192R(编码区序列192位点的谷氨酰胺(Q)残基突变为精氨酸(R)残基)以及PON1 L55M(编码区序列55位点的精氨酸(L)残基突变为甲硫氨酸(M)残基)，这些多样性都影响了对PON-1在血清当中的浓度，活性和对一些底物的代谢速率[21]。虽然基因编码区第192位(Gln-Arg)和第55位(Leu-Met)的基因多态性都会影响对PON-1的活性和浓度，但前者的影响明显更大，而且192位点RR基因型显示高对氧磷酶活性(高活性表型)，而QQ基因型显示低对氧磷酶活性(低活性表型)[22-24]。基于PON-1是氯吡格雷转化为活性形式的重要代谢酶，而PON-1的生物活性受到对PON-1基因192位点基因多态性的影响，因此，PON-1 Q192R的基因多态性可能会导致氯吡格雷治疗的个体差异性。

4 PON-1 Q192R基因多态性和氯吡格雷治疗后血小板功能及二次缺血事件之间的相关性

氯吡格雷疗效确切，抗栓作用良好，使许多心血管疾病患者受益，但是氯吡格雷的个体治疗反应差异明显，在使用正常剂量的情况下，有些患者达不到预期的治疗疗效，而有些患者又会出现出血事件[25-26]。氯吡格雷代谢酶的基因多态性是导致氯吡格雷治疗反应个体差异的重要因素之一，据报道，PON-1 Q192R基因多态性能解释氯吡格雷治疗疗效差异72%[27]。近年来，许多学者对PON-1 Q192R基因多态性和氯吡格雷治疗治疗后血小板功能及再发性缺血事件之间的关联进行了一系列的研究。

Bouman J等人的研究证明，PON-1是氯吡格雷体内代谢第二过程中转化为硫醇活性物质的关键酶，Q192R的基因多态性影响氯吡格雷转化为硫醇活性代谢物的速率；此外，还对PCI术后遵照指南接受6-12个月氯吡格雷治疗的冠心病患者进行了一项病例对照研究(41例发生支架内血栓作为暴露组，71例未发生支架内血栓为非暴露组)，结果显示QQ192纯合子携带者的ADP诱导血小板聚集率和支架内血栓发生率都比PON1 RR192纯合子更高，说明PON1 192Q等位基因携带者的PON-1活性可能较低，血浆氯吡格雷活性代谢物浓度也较低，因而增加了支架内血栓的风险[8]。Yu Chen等人调查了中国PCI术后患者的基因变异对氯吡格雷反应和再发性缺血事件的影响，共纳入336例急性冠脉综合征行PCI手术后并服用标准剂量氯吡格雷的患者，测定血小板功能并进行基因分型，结果显示，PON1 192Q等位基因携带者的血小板聚集在基线和PCI术后1个月明显高于其它患者，在半年的随访期间内，PON1 192Q等位基因携带者主要不良心血管事件(MACE)的风险较非携带者高[28]。LI X Q等人纳入180名被诊断为不稳定性心绞痛的中国汉族患者，给予标准剂量的氯吡格雷治疗后对PON-1 Q192R基因多态性和氯吡格雷治疗疗效之间的关系进行了分析，结果显示，携带PON1192QR和PON1192RR等位基因患者的相对血小板抑制值显著低于携带PON1192QQ等位基因患者，PON1 192QR和PON1 192RR等位基因携带者会使氯吡格雷治疗疗效降低[29]，这与前几个研究者的PON1 192QQ等位基因携带者使氯吡格雷疗效降低的结果不一致。

另一方面，又有许多的研究结果表明，PON-1基因多态性和氯吡格雷治疗后血小板功能及相关再发性缺血事件之间没有关联性。Kreutz R等人分析151例混合种族背景的被诊断为冠心病并服用氯吡格雷患者的血样，使用透光聚集测定法和Verify Now((R))P2Y12测定法测定血小板聚集，并对试验者进行基因分型，从实验结果来看，PON1(Q192R)基因多态性不是导致氯吡格雷疗效差异的重要决定因素[30]。SibbinD等人对1524名PCI术后常规服用氯吡格雷的患者进行ADP诱导的血小板聚集分析来探讨PON-1 Q192R基因多态性与氯吡格雷治疗疗效之间的关联性；并比较127例术后发生ST段抬高心肌梗死患者(暴露组)和1439例未发生ST段抬高心肌梗死患者(非暴露组)的PON-1 Q192R基因表型的分布频率，结果表明，PON-1 Q192R基因多态性与氯吡格雷治疗后血小板功能及支架植入后支架内栓塞没有关联[31]。X-F Tang等人纳入670名中国PCI术后接受标准双联抗血小板的患者，采用血栓弹力图评估氯吡格雷的抗血小板作用并检测PON1基因型，此外还对患者进行一年的随访，结果显示，PON-1 Q192R基因多态性并不显著影响患者接受氯吡格雷治疗后的血小板活性和相关再发性缺血事件发生率[32]。Chen DY等人对招募的4964名PCI术后服用标准剂量氯吡格雷的患者进行调查，以确定PON-1 Q192R基因多态性与PCI术后发生ST段抬高的心肌梗死之间是否有关联，试验结果表明PON1 Q192R基因多态性与PCI术后ST抬高的心肌梗死的发生率无关[33]。

此外，还有相关研究显示，PON-1 Q192R基因多态性不影响氯吡格雷治疗后的血小板功能，但是与治疗后的再发性缺血事件有关联。Park KW等人对1336名药物洗脱支架植入后，规律服用标准剂量氯吡格雷的韩国冠心病患者进行一项前瞻性队列研究，纳入患者后，测定患者的PON-1 Q192R的表型和血小板集聚反应，接着进行为期12个月的随访，结果表明，PON1 Q192R基因多态性不影响氯吡格雷对血小板活性的抑制效果，但影响冠心病患者支架植入后再发缺血事件的风险，携带PON-1 192Q等位基因的患者再次发生缺血事件的风险明显比非携带者更高[34]。

5 结语

近几年来，对于PON-1 Q192R基因多态性和氯吡格雷治疗后血小板功能及其治疗后再发性缺血事件之间的关联性的研究越来越多，但是可能由于实验设计、种族、样本量、检测方法等因素导致现有的研究结果出现较大的差异性。因此，一方面，我们可以进行Meta分析，对现有的有分歧的实验结果进行汇总以得出更科学合理的结论；另一方面，也期待有更多设计合理的大型随机化实验对相关问题进行进一步研究。