常见继发性肾病的临床诊治

主持人：方明

高血压肾病

温新宇 方明

（大连医科大学附属第一医院肾内科，辽宁 大连 116011）

【摘要】文章对高血压肾病的诊治等内容进行介绍。

【关键词】高血压肾病；诊断；治疗

【中图分类号】R54【文献标识码】A

【文章编号】1672-7185（2019）11-0005-03

doi:10.3969/j.issn.1672-7185.2019.11.002

【通信作者】方明，Email：fangming0411@126.com

随着人口老龄化、人们生活方式及疾病谱的改变，我国慢性肾脏病(CKD)的患病率达10.8%，意味着每10个成年人中就有1人患肾脏病。肾脏是调节血压的重要器官，肾脏实质性病变和肾动脉病变引起血压升高称为肾性高血压。高血压加剧肾脏病变引起肾功能减退，形成恶性循环，从而导致肾脏病患者的高致残率和死亡率。

高血压作为一种慢性疾病及心血管疾病的重要危险因素，基层和社区的管理至关重要。根据美国新版《高血压指南》，高血压的定义是血压≥130/80 mmHg，而不是140/90 mmHg；对高血压的治疗，降压不是目的，保护人体靶器官免受损害才是规范降压治疗的关键。笔者结合中国实际及指南，现对高血压肾病的临床诊治做一阐述。

1 中国高血压分级标准

中国高血压分级标准见表1。

表1 中国高血压分级标准

2 诊断评估、分类与分层

诊断性评估的内容包括以下三方面：①确立高血压诊断，确定血压水平分级；②判断高血压的原因，区分原发性继发性高血压；③寻找其他心脑血管疾病危脸因素、靶器官损害以及相关临床情况，从而做出高血压病因的鉴别诊断和评估患者的心血管疾病风险程度，指导诊断与治疗。

2.1 诊室血压测量步骤要求受试者安静休息至少5 min后开始测量坐位上臂血压，上臂应置于心脏水平；推荐使用经过验证的上臂式医用电子血压计(水银柱血压计将逐渐被淘汰)；使用标准规格袖带(气囊长22～26 cm、宽12 cm)，肥胖者或臂围大者(＞32 cm)应使用大规格气囊袖带；首诊时测量两上臂血压，以血压读数较高的一侧作为测量的上臂；测量血压时，应至少测量2次，间隔1～2 min，如两次测量值差别≤5 mmHg，则取2次测量的平均值；如两次测量值差别＞5 mmHg，应再次测量，取3次测量的平均值；老年人、糖尿病患者及出现体位性低血压情况者，应该加测站立位血压，站立位血压在卧位改为站立位后1 min和 3 min时测量；在测量血压的同时应测定脉率。

2.2 高血压患者心血管疾病危险分层标准高血压患者并发心血管疾病危险分层标准见表2。

表2 高血压患者并发心血管疾病危险分层标准

2.3 影响高血压患者心血管预后的重要因素

2.3.1 心血管疾病危险因素 高血压(1～3级)；年龄(男＞55岁，女＞65岁)；吸烟；糖耐量受损和(或)空腹血糖受损；血脂异常(总胆固醇≥5.7 mmol/L或低密度脂蛋白＞3.3 mmol/L或高密度脂蛋白＜1.0 mmol/L)；早发心血管疾病家族史(一级亲属发病年龄男性＜55岁，女性＜65岁)；腹型肥胖[腰围男性≥90 cm，女性≥85cm或肥胖(体质量指数≥28 kg/m2)]；血同型半胱氨酸升高(≥10 μmol/L)。

2.3.2 靶器官损害 左心室肥厚；颈动脉内膜中层厚度(IMT)≥0.9 mm或有动脉粥样硬化斑块；颈股动脉脉搏波传导速度(PWV)≥12 m/s；踝臂血压指数(ABI)＜0.9；肾小球滤过率的估算值(eGFR)＜60 mL/(min·1.73 m2)或血肌酐轻度升高，男性115～133 μmol/L，女性107～124 μmol/L；尿微量白蛋白30～300 mg/24 h或白蛋白/肌酐≥30 mg/g。

2.3.3 伴随临床疾病 脑血管疾病(脑出血、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作)；心脏疾病(心肌梗死、心绞痛、冠状动脉血运重建、慢性心力衰竭)；肾脏疾病[糖尿病肾病、肾功能受损(男性血肌酐≥133 μmol/L、女性血肌酐≥124 μmol/L、尿蛋白≥300 mg/24 h)]；周围血管病；视网膜病变(出血或渗出、视盘水肿)；糖尿病。

3 治疗

3.1 降压治疗宜早不宜晚，降压治疗的关键是血压达标。对于确诊高血压和已有心血管疾病患者，降压目标为＜130/80 mmHg。稳定性缺血性心脏病、糖尿病、心力衰竭、慢性肾脏病、肾移植术后以及非急性期卒中患者的降压靶目标值均为＜130/80 mmHg。

3.2 改善生活方式生活方式干预在任何时候对任何高血压患者(包括正常高值者和需要药物治疗的高血压患者)都是合理、有效的治疗，目的是降低血压、控制其他危险因素和临床情况。生活方式干预能够有效降低血压和心血管疾病危险，所有患者都应采用，主要措施如下。①减少钠盐摄入，每人每日食盐摄入量逐步降至＜6 g，增加钾摄入。②合理膳食。③控制体重，体质量指数＜24 kg/m2，腰围男性＜90 cm、女性＜85 cm。④不吸烟，彻底戒烟，避免被动吸烟。⑤不饮或限制饮酒。⑥增加运动，中等强度有氧运动；每周4～7次；每次坚持30～60 min。⑦减轻精神压力，保持心理平衡和良好睡眠。

3.3 降压药物的选择

3.3.1 有效降压和器官保护 指南推荐在初始降压药物治疗中推荐的一线降压药物仅包括四类，即噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。对2级高血压和平均血压高于目标值20/10 mmHg的患者，推荐初始联合应用2种不同种类的一线降压药物，或自由联合。对血压目标值＜130/80 mmHg的1级高血压患者，可以起始使用单一降压药物治疗，可进行剂量滴定以及序贯加用其他药物来实现血压目标。

从肾脏病角度考虑，糖尿病肾病、慢性肾脏病患者普遍存在大量蛋白尿及肾小球内高灌注压，除了需将血压目标值控制为＜130/80 mmHg外，药物首选ACEI或ARB，必要时联合CCB或利尿剂或醛固酮拮抗剂。

ACEI/ARB不但具有降压作用，还能降低蛋白尿、延缓肾功能减退，改善CKD患者的肾脏预后。初始降压治疗应包括一种ACEI或ARB单独或联合其他降压药，但不建议两药联合应用。用药后血肌酐较基础值升高＜30%时仍可谨慎使用，超过30%时可考虑减量或停药。

二氢吡啶类和非二氢吡啶类CCB都可以应用，其肾脏保护能力主要依赖其降压作用。

GFR＞30 mL/(min·1.73 m2) (CKD 1～3期)患者，噻嗪类利尿剂有效；GFR＜30 mL/(min·1.73 m2) (CKD 4～5期)患者可用袢利尿剂。利尿剂应低剂量，利尿过快可导致血容量不足，出现低血压或GFR下降。醛固酮拮抗剂与ACEI或ARB联用可能加速肾功能恶化和发生高钾血症风险。

β受体阻滞剂可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，α和β受体阻滞剂具有较好的优势，发挥心肾保护作用，可应用于不同时期CKD患者的降压治疗。

其他降压药，如α1受体阻滞剂、中枢α受体激动剂，均可酌情与其他降压药物联用。

3.3.2 终末期肾病透析患者(CKD 5期)的降压治疗 部分患者表现为难治性高血压，需要多种降压药联用。血液透析患者使用肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂应监测血钾和肌酐水平。要避免在透析血容量骤减阶段使用降压药，以免发生严重的低血压。降压药物的剂量需考虑到血流动力学变化以及透析对药物的清除情况而调整。透析前或诊室测量的血压并不能很好地反映透析患者的平均血压，推荐患者家庭血压测量。透析患者血压变异不易过大。透析后收缩压的理想靶目标为120～140 mmHg。

（收稿日期：2019-09-19）

糖尿病肾病

金龙 方明

（大连医科大学附属第一医院肾内科，辽宁 大连 116011）

【摘要】文章对糖尿病肾病的诊治等内容进行介绍。

【关键词】糖尿病肾病；诊断；治疗

【中图分类号】R58【文献标识码】A

【文章编号】1672-7185（2019）11-0007-03

doi:10.3969/j.issn.1672-7185.2019.11.003

【通信作者】方明，Email：fangming0411@126.com

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的并发症之一，也是1型糖尿病患者主要死亡原因。糖尿病的病情长期不能得到有效控制，体内过高的血糖和血压会不断损伤肾脏血管，增加肾脏过滤血液的负担，久而久之便导致肾脏病变。当肾脏的代谢功能丧失超过90%，则成为尿毒症，患者需要接受透析治疗或肾脏移植。

1 病因及发病机制

1.1 遗传因素在临床上，并不是所有糖尿病患者都并发糖尿病肾病。既往研究发现，在1型糖尿病患者中约40%～50%出现微量蛋白尿，2型糖尿病患者中有20%～30%发生糖尿病肾病，提示除血糖过高外，遗传因素在糖尿病肾病的发病过程中可能具有重要作用。目前，多项研究表明，家族聚集性肾脏疾病的发病与遗传因素密切相关。

1.2 肾脏血流动力学异常糖尿病肾病患者早期就会出现肾脏血流动力学异常，主要表现为肾小球高灌注和高滤过，肾血流量和肾小球内压增加，肾小球滤过率(GFR)明显升高，且增加蛋白摄入量后升高的幅度更为显著。糖尿病患者GFR升高及肾小球高灌注、高滤过状态对肾脏病变的进展有重要影响。

1.3 高血糖造成的代谢异常血糖过高引起代谢改变是糖尿病肾病发生的关键。血糖过高主要通过肾脏血流动力学改变以及肾组织代谢异常(肾组织局部糖代谢紊乱、多元醇通路激活、已糖胺通路代谢异常等)引起肾脏损害，高血糖造成的代谢异常除参与早期高滤过外，更为重要的是促进肾小球基底膜(GBM)增厚和细胞外基质蓄积。

1.4 高血压几乎所有糖尿病肾病患者均伴有程度不同的高血压，高血压可导致良性小动脉性肾硬化、肾单位破坏增多及数目减少，引起肾衰竭。1型糖尿病患者高血压与微量白蛋白尿平行发生，2型糖尿病患者高血压与微量白蛋白尿常在糖尿病肾病发生前出现。糖尿病肾病的发展与血压控制情况密切相关。

1.5 血管活性物质代谢异常糖尿病肾病的发生发展过程中可有多种血管活性物质代谢异常，其中包括肾素-血管紧张素系统、内皮素、前列腺素族和细胞因子[转化生长因子-β(TGF-β)、血小板衍生因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、核因子-κB(NF-κB)等]。

1.6 脂代谢异常血清胆固醇水平升高是2型糖尿病患者肾脏损伤的危险因素之一。高脂血症患者红细胞脆性和血浆黏稠度增长，并导致肾小球血流动力学改变；脂代谢紊乱可促进肾小球硬化。研究发现，糖尿病肾病患者存在明显的脂代谢异常，脂代谢异常促进糖尿病肾病的发生发展。

2 流行病学

随着糖尿病发病率的迅猛增长，以及糖尿病患者存活时间的延长，由糖尿病导致的慢性肾脏疾病患者的数量也在逐年增加，常见于病史超过10年的糖尿病患者。糖尿病肾病是糖尿病患者常见的三大微血管并发症之一，是糖尿病患者致残或死亡的重要原因。目前，糖尿病肾病的发病率呈逐渐增高趋势，已成为大部分发达国家终末期肾脏病的最主要病因。

3 诊断与鉴别诊断

糖尿病肾损害的发生和发展可分为五期。 Ⅰ期为肾小球高滤过和肾脏肥大期；Ⅱ期为正常白蛋白尿期；Ⅲ期为早期糖尿病肾病期；Ⅳ期为临床糖尿病肾病期；Ⅴ期为终末期肾衰竭。

糖尿病患者出现肾脏损害时应考虑为糖尿病肾病，家族中有肾脏病、明显高血压、胰岛素抵抗，以及GFR明显过高或伴严重高血压者为发生糖尿病肾病的高危因素。

微量白蛋白尿是诊断糖尿病肾病的标志，尿微量白蛋白排泄率持续升高20～200 μg/min，或尿白蛋白30～300 mg/24 h，尿肌酐30～300 μg/mg。

由于微量白蛋白尿是临床诊断早期糖尿病肾病的主要线索，目前美国糖尿病协会建议，对于 1型糖尿病患者，发病5年后就要进行尿微量白蛋白筛查；而对于2型糖尿病患者，则在确诊糖尿病时应同时检查。但一次检查结果阳性还不能确诊为持续微量白蛋白尿，需要在3～6个月内复查，如果3次检查中2次阳性，则可确诊；如为阴性，则应每年检查1次。

微量白蛋白尿还与糖尿病的其他多种并发症有关，包括高血压、高脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病等。因此，出现微量白蛋白尿不一定就代表发生了糖尿病肾病，其出现以后是否必然进展到明显蛋白尿，进而发生慢性肾衰竭尚存在争议。长期观察发现，在有微量白蛋白尿的糖尿病患者中，10年内仅有30%～45%的患者转为临床显性蛋白尿，另有30%患者微量白蛋白尿消失，这种现象在2型糖尿病患者中更为明显。因此，对于糖尿病肾病的诊断应多次检查、连续随访才可判定。

4 治疗

4.1 控制血糖高血糖与慢性肾脏病的发生密切相关，血糖控制差的糖尿病患者可增加糖尿病肾病的患病风险。患者需时时记录血糖值，包括餐前、餐后与糖化血红蛋白3种血糖报告，糖化血红蛋白应该控制在7.0%以下。强化控制血糖，可部分改善异常的血流动力学；可使微量白蛋白尿的发生风险下降，至少在1型糖尿病患者中可以延缓微量白蛋白尿的出现；避免已有微量白蛋白尿患者转变为明显临床蛋白尿。

4.2 控制血压高血压是糖尿病肾病发生和发展的重要影响因素。研究表明，降低血压可以使糖尿病微血管终点事件风险降低，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以降低微量白蛋白尿的发生率。降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，此类药物具有改善肾内血流动力学、减少尿蛋白排出、改善滤过膜通透性等药理作用；即使全身血压正常的情况下也可产生肾脏保护功能。ACEI的副作用主要有高钾血症、肾功能减退和干咳等。伴有蛋白尿的高血压患者降压的靶目标为130/80 mmHg。

4.3 饮食治疗高蛋白饮食可加重高灌注和高滤过患者的血流动力学改变，加速肾损害的发展，因此主张以优质蛋白饮食为原则。蛋白质摄入应以高生物效价的动物蛋白为主，早期即应限制蛋白质摄入量至0.8 g/(kg·d)，对已有大量蛋白尿和肾功能衰竭的患者可降低至0.6 g/(kg·d)。中晚期肾功能损伤患者可补充α-酮酸。也有人建议以鱼肉等部分代替红肉类(如猪肉、羊肉、牛肉等)，并加用多不饱和脂肪酸。调节脂代谢、纠正脂代谢异常可减慢糖尿病肾病的发生发展。

如果患者已经有蛋白尿形成，遵循医师、营养师建议采取低盐、低蛋白饮食。平日应特别注意血糖和血压的控制，体重过重者则需减重，饮食营养均衡，生活作息规律，当身体出现异常时，不要乱用偏方，应尽早就医治疗。

4.4 终末期肾脏病的替代治疗糖尿病肾病进入终末期肾衰竭患者可以进行肾脏替代治疗，但其预后较非糖尿病患者差。糖尿病肾病患者的糖尿病并发症较多，尿毒症症状出现较早，可适当放宽肾脏替代治疗指征。

患者内生肌酐清除率降至10～15 mL/min或伴有明显胃肠道症状、高血压和心力衰竭不易控制即可进行维持性透析，包括血液透析和腹膜透析。血液透析与腹膜透析的长期生存率相近，血液透析的优点是利于血糖控制、透析充分性较好，缺点是动静脉内瘘难建立，透析过程中易发生心脑血管疾病；腹膜透析的优点是短期内利于保护残存肾功能，因不必应用抗凝剂故在已有心脑血管疾病的患者也可施行，缺点是以葡萄糖作为渗透溶质导致患者的血糖水平难以控制。

4.5 器官移植对终末期糖尿病肾病患者，肾移植是目前最有效的治疗方法，在美国糖尿病肾病患者肾移植例数约占肾移植患者总量的20%。近年的研究显示，尸体肾移植的5年存活率约为79%，活体肾移植的5年存活率约为91%，活体肾特别是亲属供肾者的存活率明显高于尸体肾移植者。

引起糖尿病肾病的因素很多，在治疗过程中要从整体出发，不能只关注某一个因素；强调优化血压和强化血糖控制可以减缓糖尿病肾病的发展，可以使糖尿病肾病的新发和加重风险降低。此外，中医药在糖尿病肾病治疗方面具有一定的优势，有待于进一步研究。

5 预后

糖尿病肾病患者的预后不良，由于其肾脏病变为慢性进行性损伤，临床症状往往出现较晚，一般出现尿蛋白时病程已＞10年。糖尿病肾病患者在早期有隐匿期，肾小球已有病变，但可无任何临床表现，唯一改变只是尿白蛋白排泄率增加。

糖尿病肾病患者一旦出现持续性蛋白尿，其肾功能将不可遏制地进行性下降，约25%的患者在6年内、约50%的患者在10年内、约75%的患者在15年内，发展为终末期肾衰竭(Ⅴ期)。患者从出现蛋白尿到因尿毒症死亡的时间平均为10年，每日尿蛋白＞3 g者多在6年内死亡。

糖尿病控制不佳，高血糖、高血压和高蛋白饮食能加速糖尿病肾病患者肾功能恶化，甚至出现肾衰竭和尿毒症，危及生命安危。

（收稿日期：2019-09-19）

痛风性肾病

国辉 方明

（大连医科大学附属第一医院肾内科，辽宁 大连 116011）

【摘要】文章对痛风性肾病的诊治等内容进行介绍。

【关键词】痛风性肾病；高尿酸血症；诊断；治疗

【中图分类号】R58【文献标识码】A

【文章编号】1672-7185（2019）11-0009-03

doi:10.3969/j.issn.1672-7185.2019.11.004

【通信作者】方明，Email：fangming0411@126.com

痛风性肾病是由于长期高尿酸血症导致的尿酸和尿酸盐在肾小管间质沉积及肾血管病变而出现的慢性肾损伤。随着我国经济的发展，人们生活方式和饮食结构发生改变，高尿酸血症(HUA)的患病率持续升高，HUA与高血压、冠心病、动脉粥样硬化和脑卒中等多种心血管疾病密切相关，易并发高血压、糖尿病、肥胖和肾脏疾病，HUA的肾损伤主要表现为急性尿酸性肾病、尿酸肾结石和慢性尿酸性肾病(痛风性肾病)三类，HUA是肾脏病进展的独立作用因素，因此，正确认识高尿酸血症与肾脏病的关系具有重要意义。

1 流行病学

我国成人高尿酸血症的患病率约为8.4%～13.3%，中老年男性和绝经后女性为高发人群，并有年轻化趋势。最近的研究证实，HUA每升高60 μmol/L，肾脏病发生的风险增加71%，肾功能恶化的风险增加14%；血尿酸＞536 μmol/L时，新发肾脏疾病的风险增加3倍；临床中20%～80%的痛风患者有轻中度肾脏损伤，尸检结果显示，79%～99%的痛风患者有肾小球硬化、间质纤维化及尿酸盐结晶沉积。

2 尿酸的代谢

尿酸是pH值为5.8的弱酸。当血清尿酸水平升高到正常阈值即6.8 mg/dL以上时，尿酸盐结晶开始沉积在组织中，超声能较敏感地发现尿酸盐沉积征象，可作为诊断痛风的影像学筛查手段之一。肾和肠道的尿酸排泄是血尿酸的调节中枢，约2/3尿酸经肾脏排泄，其余由消化道排泄，尿酸经肾小球滤过后，由近端肾小管重吸收、分泌和再吸收，剩余未吸收部分从尿液中排出，90%的痛风患者是因肾脏排泄不足引起，少部分由于尿酸生成过多所致。人体内的血尿酸水平，通过嘌呤摄入或内源性尿酸生成及其肾脏排泄之间的平衡来决定，导致血尿酸升高的原因主要为：尿酸的生成过量、饮食摄入过多、内源性尿酸盐生成过多、尿酸排泄减少、尿酸调控基因的多态性。

3 慢性痛风性肾病的发病机制

生理浓度的尿酸是细胞外环境的抗氧化剂，清除人体中60%的氧自由基，但高浓度的尿酸却是细胞内的促氧化剂，诱导细胞氧化应激、线粒体功能失调、炎症反应、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)激活，导致内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增生、间质炎症浸润引发慢性肾脏病(CKD)。慢性尿酸盐肾病的发病机制是，持续HUA尿酸钠结晶沉积在肾髓质间质组织，激活局部RASS，损伤内皮细胞。由于高尿酸血症抑制肾脏一氧化氮(NO)的产生，增加内皮素-1的水平，促使血管内皮损伤、肾小球血管收缩、血压升高及肾脏缺血，最终导致肾损伤。在痛风性肾病患者中，尿酸结晶的直接沉积可引起肾小管间质损伤。

4 临床表现

尿酸结晶沉积于肾间质，引起慢性间质性肾炎，甚至出现肾间质纤维化。多数患者有反复痛风发作史及痛风石形成，可表现为轻微腰痛、水肿和高血压等症状，尿pH值呈酸性，伴轻中度蛋白尿，有结石者常有血尿，有时也可伴脓尿或菌尿，早期有尿浓缩稀释功能或肾小球滤过率下降，晚期累及肾小球出现氮质血症甚至尿毒症，最终进展至终末期肾病约需10～20年。

5 诊断

患者的血尿酸水平升高，男性和绝经后女性＞420 μmol/L，绝经前女性＞350 μmol/L，并排除其他肾脏疾病、血液病、肿瘤放疗和化疗及噻嗪类利尿剂等所致的继发性高尿酸血症。痛风性肾病的临床诊断以满足高尿酸血症诊断标准为前提，合并痛风病史，有蛋白尿或血尿、肾功能减退、泌尿系结石症状，并除外其他引起肾脏损伤因素。

6 鉴别诊断

诊断痛风性肾病前，首先要除外其他原因引起的慢性肾衰竭，如高血压、糖尿病和肥胖等有代谢综合征表现疾病，如果患者有反复的痛风发作，表现为间质小管受损的肾损伤来自慢性尿酸性肾病的可能性大，如果仅有无症状的高尿酸血症，诊断时需特别慎重。

7 治疗

对高尿酸血症要做到早发现、早治疗，有效预防其最终进展为慢性尿酸性肾病。痛风性肾病一经诊断，需行非药物治疗，如血尿酸控制不佳，需根据血尿酸水平及合并症选择药物治疗；在降尿酸治疗同时，还需降血压、维持钙磷平衡、防治贫血等；对于降尿酸药物的选择需谨慎，并根据患者肾功能调整用药剂量，必要时开始规律透析治疗。

7.1 高尿酸血症的治疗

7.1.1 一般治疗 饮食控制：多食蔬菜、维生素C、脱脂奶、低脂酸奶、大豆制品，避免饱餐，减少动物内脏、红肉、糖、海产品、苏打水等摄入，应低嘌呤饮食，多饮水，避免饮酒及富含果糖饮料，适当运动、降体重、喝绿茶、适当保持饥饿，提倡早食晚餐。另外，正确教育患者，以提高患者依从性和治疗效果。同时全面筛查高尿酸血症相关心血管疾病风险并积极控制，避免应用导致尿酸升高的药物，适当碱化尿液也十分重要。

7.1.2 降血尿酸的治疗

7.1.2.1 促进尿酸排泄药物 常用药物包括磺吡酮、苯溴马隆等，通过抑制肾小管重吸收尿酸盐、增加尿酸盐排泄，达到降低血尿酸的目的，故建议应用此类药物时要多饮水。肾功能正常者，苯溴马隆推荐剂量50～100 mg/d；估算的肾小球滤过率(eGFR) 30～60 mL/(min×1.73 m2)者，推荐剂量 50 mg/d；eGFR＜30 mL/(min×1.73 m2)者慎用。用药期间需行尿pH值、尿酸排泄率、尿结晶和泌尿系超声检查。

7.1.2.2 抑制尿酸合成药物 首选别嘌呤醇，该药物能够迅速达到降低血尿酸水平但不增加尿酸排出量的效果，可用于控制早中期CKD患者的HUA。推荐从低剂量口服开始，一般起始剂量为100 mg/d，逐渐增加剂量使血尿酸达标，别嘌呤醇在肾功能减退患者中可出现蓄积，需根据肾小球滤过率减量口服，避免过敏反应。非布司他与别嘌呤醇相比，作用时间长，不影响嘌呤和嘧啶的正常代谢，49%通过肾脏代谢，45%通过粪便代谢，属于双通道代谢药物，轻中度肾功不全患者无需调整剂量。推荐起始剂量20～40 mg/d，如果2～4周后血尿酸未达标，剂量递增20 mg/d，最大剂量80 mg/d，当血尿酸低于靶目标值60 μmol/L以上时，剂量可酌情递减20 mg/d。

7.1.2.3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 缬沙坦在抑制肾素-血管紧张素系统、有效降血压的同时，也能达到降低血尿酸的目的。大量流行病学研究发现，与近期使用钙通道阻滞剂和氯沙坦有关的新发痛风相对风险分别为0.87(95% CI，0.82～0.93)和0.81(95% CI，0.70～0.94)，因此，高血压伴HUA患者可考虑选用该药物治疗。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂，如卡格列净、恩格列净、伊帕列净，可以在不同程度上降低血尿酸水平。

7.1.2.4 新型药物 有些新型药物，如以嘌呤代谢关键酶为靶点的降尿酸药物、以肾小管尿酸转运体为靶点的降尿酸药物、黄嘌呤氧化还原酶和肾小管尿酸转运体双重抑制剂、尿酸氧化酶等，这些药物还没有应用于临床，但为未来治疗高尿酸血症提供了更多的方法。

7.1.2.5 血液透析治疗 如患者病情已进展至尿毒症期可行透析治疗，腹膜透析比血液透析更能有效清除血尿酸。

慢性尿酸盐性肾病CKD 2期及以上者，血尿酸＞480 µmol/L即开始降尿酸治疗，治疗目标值＜360 µmol/L；如合并严重痛风者更应严格控制血尿酸水平，治疗目标值＜300 µmol/L，但不建议＜180 µmol/L。有研究表明，血尿酸＜240 µmol/L时，亦增加心血管事件[急性心肌梗死(AMI)、冠心病(CAD)、充血性心力衰竭(CHF)]的发生风险。

7.2 急性痛风发作的治疗急性痛风发作应积极给予抗炎和镇痛治疗，既往已在服用降尿酸药物治疗者无需停药，未服用降尿酸药物者待痛风缓解后适时给予降尿酸药物治疗。糖皮质激素是治疗慢性肾脏病急性痛风发作的有效药物，对多关节或严重急性发作者可使用中小剂量糖皮质激素，如口服泼尼松20～30 mg/d，一般使用7～10 d，或直至症状缓解。非甾体类抗炎药由于有肾毒性，不推荐CKD患者首选，另外，此类药物可能增加慢性肾脏病患者心血管疾病的发生风险，eGFR＞60 mL/(min×1.73 m2)的患者痛风急性发作时可谨慎使用，eGFR＜60 mL/(min×1.73 m2)的患者尽量避免使用。秋水仙碱推荐服药方式为0.5 mg/次， 3次/d；或首剂1.0 mg，1 h后再用0.5 mg，12 h后 2次/d，0.5 mg/次，连续用药到痛风急性症状完全缓解。秋水仙碱易引发消化道出血和急性肾损伤，应用时需密切监测，该药不能被透析清除，对于透析患者推荐剂量为非透析患者的50%。

8 预后

痛风性肾病是临床上一种常见的继发性肾脏疾病，高尿酸血症是肾脏损伤的独立危险因素，积极有效控制血尿酸水平可以延缓肾脏功能下降，应根据患者的具体病情实施个体化治疗，减少和防范药物不良反应的发生，改善患者的长期预后。

（收稿日期：2019-09-19）

过敏性紫癜性肾炎

王晓浪1方明2

（1.大连医科大学附属第一医院儿科，辽宁 大连 116011；2.大连医科大学附属第一医院肾内科）

【摘要】文章对过敏性紫癜性肾炎的诊治等内容进行简要介绍。

【关键词】过敏性紫癜性肾炎；诊断；治疗

【中图分类号】R59【文献标识码】A

【文章编号】1672-7185（2019）11-0011-03

doi:10.3969/j.issn.1672-7185.2019.11.005

【通信作者】方明，Email：fangming0411@126.com

过敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura, HSP)是以小血管炎为主要病变的系统性小血管炎，以非血小板减少性紫癜、关节痛、腹痛、胃肠道出血及肾炎为主要表现，大部分患者具有自限性，其病理特点为含有IgA的免疫复合物沉积于受累脏器的小血管壁引起炎症反应。皮肤受累可引起白细胞碎裂性血管炎，表现为出血点和紫癜；胃肠道受累可发生溃疡，表现为腹痛和消化道出血；而肾脏受累为免疫复合物性肾小球肾炎。

该病好发于儿童，也可见成人发病，发病率男性略高于女性。儿童患者中50%以上发病年龄＜ 5岁，且发病高峰集中在4～5岁，该年龄段患儿可占儿童肾小球肾炎患者的15%，大龄儿童或成人肾脏受累较为严重。约1/4患者有过敏史，但病情加重不一定与特异性过敏原有关。该病高发于冬季，部分患者再次接触过敏原或遇冷后可复发。近年的研究认为，HSP发病不仅与幽门螺旋杆菌、链球菌、病毒、支原体有关，还与食物、药物、虫咬、环境气候及精神因素有关。肾脏受累是影响过敏性紫癜预后的最主要因素，而本病肾脏受累的临床及病理表现具有多样性，治疗效果和预后也不一致，因此，应区别对待。

1 临床表现

过敏性紫癜常累及患者皮肤、胃肠道、关节和肾脏。典型过敏性紫癜皮疹多为下肢对称出现的高于皮肤表面且压之不褪色的出血性皮疹，也可见于臀部、双上肢及躯干，皮疹可成批出现，较重患者也可融合成片。皮肤活检为白细胞碎裂性血管炎，免疫荧光检查可见血管壁上有含IgA的免疫复合物沉积，也可有IgG和补体C3，但没有补体C4和C1q。

过敏性紫癜的胃肠道症状可表现为腹部绞痛、恶心、呕血、黑便，约25%～90%的患者有胃肠道受累，内镜检查可见胃肠道紫癜样病变(曾有发生肠穿孔和肠套叠者)，腹痛先于皮疹出现而被误诊为阑尾炎的报道并不少见。

关节受累患者表现为不同部位的关节肿痛，多发生于踝关节和膝关节，肘和腕关节少见，一般不会发生关节变形。偶有累及其他脏器，如肺、中枢神经系统和泌尿道。

本病肾脏受累率各家报道不一，常规检测尿液发现其肾脏受累率多在40%～60%之间，而尿检正常的患者肾活检往往也能发现肾小球炎症病变。肾脏受累多发生于全身其他脏器受累后数天或数周，患者多为镜下血尿和蛋白尿，肉眼血尿少见，近50%患者表现为肾病综合征。肾脏受累的程度与皮肤、胃肠道和关节受累的严重程度无关。

2 实验室检查

过敏性紫癜患者血常规和血清补体水平基本正常。急性期近50%患者血清中IgA升高，但这与临床表现的严重程度及病程无关。另外，部分患者还存在血清冷球蛋白水平升高。

3 诊断和鉴别诊断

本病的诊断主要依据患者典型的临床表现，如皮肤、关节、胃肠道和肾脏受累，以及以IgA沉积为主的系膜增生性肾小球肾炎。对于肾脏受累较轻的患者，反复细致的尿常规检查可明确肾脏是否受累。单纯根据肾脏病理及免疫病理改变很难与IgA肾病相区别，二者的鉴别取决于临床表现，如典型的双下肢对称出现的高于皮肤表面的出血性皮疹。其他临床上出现皮疹和急性肾炎综合征的疾病，还应鉴别原发性抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎的肾损害，过敏性紫癜肾炎的皮肤小血管炎及肾小球以IgA沉积为主；ANCA相关小血管炎患者，除有血清ANCA阳性表现外，可有多脏器受累如肺、眼、耳和鼻等，其肾脏病理多表现为寡免疫复合物沉积、局灶性节段性纤维素样坏死或新月体性肾小球肾炎。其他还应与狼疮性肾炎和冷球蛋白血症肾损伤相鉴别。狼疮性肾炎的诊断首先应满足临床诊断标准，其肾脏病理表现可见多种免疫球蛋白和补体成分沉积，而表现为典型的“满堂亮”现象。冷球蛋白血症性血管炎可在血清中发现冷球蛋白，肾脏病理特别是电镜检查常可见典型的冷球蛋白结晶。

4 治疗

对于多数临床表现轻微、一过性尿检异常者，无需特殊治疗，短期内可自行好转。

糖皮质激素对缓解腹部症状和关节受累有效，但多数学者认为该药对肾脏病变无益。建议急性发作期间有明显蛋白尿(＞1 g/d)和(或)肾功能受损的患者行肾活检，组织学病变的严重程度，特别是新月体形成的程度，可能是评估预后最好的指标。肾脏受累证据有限的患者，如镜下血尿、短期肉眼血尿或轻度蛋白尿＜1 g/d，一般不需肾活检也不需接受特定治疗，但必须密切随访观察有无蛋白尿恶化或肾功能受损。

蛋白尿＜0.5 g/d且肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)正常的患者，每月监测1次24 h尿蛋白排泄但不给予其他治疗。

持续性蛋白尿＞0.5 g/d的患者，可行肾活检以确定是否存在持续性炎性损伤。肾活检提示有持续性活动性炎症，即增生性肾小球肾炎患者，可予甲泼尼龙静脉冲击治疗后口服泼尼松；如果肾活检提示慢性病变但无活动性炎症，可持续使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)以降低蛋白尿。

糖皮质激素冲击治疗无效的患者，可考虑给予环磷酰胺(加或不加糖皮质激素)、环孢素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil, MMF)、利妥昔单抗、静脉用免疫球蛋白或血浆置换。

目前，尚无确切研究证明，采用常规剂量的糖皮质激素治疗过敏性紫癜肾脏受累患者有益。但有研究表明，大剂量甲泼尼龙可能对新月体性肾炎患者有益，这可能与大剂量甲泼尼龙可逆转肾脏的炎症过程有关。因此，应用甲泼尼龙静脉冲击疗法(250～1 000 mg/d，持续3 d)后再口服泼尼松 1 mg/(kg·d)，持续治疗3个月的方案可能为患者带来益处。同时，应监测患者尿蛋白排泄情况和血清肌酐水平，以评估疾病是否发生进展；尿蛋白增加至＞1 g/d或血清肌酐增加的患者可行肾活检，以评估是否需要更积极的治疗。

5 预后

对多数患者而言，本病属自限性疾病。95%的儿童患者和90%的成人患者可获得完全缓解，需要引起临床医生注意的是，长期随访发现，在肾功能及临床症状完全缓解的患者中，仍存在近1/4的患者有GFR下降，部分患者在数月或数年后可再发皮疹、关节症状和(或)胃肠道症状，但多数肾脏病患者的短期和长期预后仍相对良好，尤其儿童患者。

目前，对于过敏性紫癜性肾炎成年患者的预后尚无定论。一般认为，成年过敏性紫癜性肾炎患者，出现终末期肾脏病的危险性高于儿童患者，特别是年龄大、以急性肾炎综合征起病或表现为持续性肾病综合征的患者，预后较差。肾脏病理改变的程度往往是决定预后的关键因素。

终末期肾脏病患者可行透析或肾移植治疗，但有移植肾患者本病复发的报道。本病与IgA肾病类似，出现肾脏病理复发的比例远高于临床症状复发，特别是当皮肤和胃肠道呈活动性病变时，容易出现移植后肾炎复发。因此，有学者建议在本病病变静止后再行肾移植。

（收稿日期：2019-09-19）

肥胖相关性肾病

周晶莹 方明

（大连医科大学附属第一医院肾内科，辽宁 大连 116011）

【摘要】文章对肥胖相关性肾病的诊治等内容进行简要介绍。

【关键词】肾病；肥胖；并发症；诊断；治疗

【中图分类号】R58【文献标识码】A

【文章编号】1672-7185（2019）11-0013-04

doi:10.3969/j.issn.1672-7185.2019.11.006

【通信作者】方明，Email：fangming0411@126.com

随着我国经济的发展，人们饮食结构与生活习惯的改变，肥胖的发生率呈骤然上升趋势，而且越来越低龄化。中国青少年肥胖主要是因为不爱吃早餐、熬夜、爱吃夜宵、垃圾食品所导致。对于成年人而言，长期久坐不动的生活，以及越来越大的工作压力都是导致肥胖的因素。2017年的公开资料显示，中国肥胖人群的绝对数量达到世界第一，肥胖问题已然成为中国乃至全球的公共卫生问题。随着肥胖发病率的与日俱增，其引起的一系列包括糖尿病、高血压、高尿酸血症等代谢性疾病也日益受到关注，而肥胖相关性肾病也逐渐开始被人们所认识。1974年，Weisinger首次报道了重度肥胖与蛋白尿之间的关系。后续的研究发现，由肥胖导致蛋白尿的患者，其肾活检组织中可以观察到肾小球肥大、基底膜增厚、足细胞融合、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）甚至全身性硬化等病变。肾脏的生理功能改变表现为肾脏血流量增加和肾小球滤过率增高。目前，对于减少肥胖相关性肾病的治疗研究取得了一些新进展，但肥胖相关性肾病的研究还不十分确切，仍需进一步研究。2001年， Kambbam等首次将肥胖患者伴蛋白尿命名为“肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy, ORG)”。肥胖是肾脏疾病发病的独立危险因素之一，肥胖者存在胰岛素抵抗(IR)，是肥胖相关性肾病的最直接因素，除此之外体内代谢紊乱如高血压、高脂血症、高尿酸血症、肾脏超滤过、睡眠暂停综合征、炎症因子等都可能会导致肥胖相关性肾病。本文对肥胖相关性肾病的发病机制、诊断及治疗做一综述。

本文所涉及到的相关定义如下。①高血压：收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg。②糖代谢异常：空腹血糖受损(6.1 mmol/L≤空腹血糖＜7.0 mmol/L)或糖耐量异常(7.8 mmol/L＜餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L)。③胰岛素抵抗(IR)：胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。④脂代谢异常：高总胆固醇血症(CH≥5.2 mmol/L)、高三酰甘油血症(TG≥1.7 mmo/L)、高低密度脂蛋白胆固醇血症(LDL-C≥2.6 mmol/L)、低高密度脂蛋白胆固醇血症(HDL-C＜1.0 mmol/L)。⑤高尿酸血症：尿酸男性＞420 μmol/L、女性＞360 μmol/L。⑥蛋白尿：24 h尿蛋白＜1.0 g称为少量蛋白尿，≥3.5 g称为大量蛋白尿，介于两者之间称为中量蛋白尿。⑦肾间质纤维化程度分级：无纤维化；轻度纤维化，纤维化程度＜25%；中度纤维化，纤维化程度25%～50%；重度纤维化，纤维化程度＞50%。

1 发病机制

以下是目前比较认可的ORG发病机制。

1.1 血流动力学异常血流动力学改变是ORG最主要的发病机制，包括肾小球内高滤过、高灌注与高血压。肥胖使全身液体负荷增加，肾脏负荷增大，导致肾脏血流动力学改变，最终引发肾损伤。高血压引起毛细血管壁压力升高，进而导致肾小球基膜扩张、肾小球肥大及高滤过。肾小球高滤过与肾小球内高血压相辅相成，导致肾小管重吸收和肾负荷增大，同样引起肾小球肥大与肾损伤。肥胖患者中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活是导致肾脏高滤过的一个重要原因，血管紧张素Ⅱ可激活管腔内Na+-H+交换通道和基膜的Na+-K+-ATP酶，从而增加近端小管对钠的重吸收；血管紧张素Ⅱ也可激活上皮细胞的Na+通道，从而增加远端小管对钠的重吸收；也可以直接激活盐皮质激素受体，从而促进钠的重吸收，钠的重吸收使致密斑与远端肾小管的钠负荷降低，进而刺激管球反馈，引起入球血管舒张和肾小球滤过率升高，最终导致肾小球超滤过。综上，肥胖患者RAAS的过度激活可从激素水平影响肾脏血流动力学以及水钠平衡，从而介导ORG的发生。

1.2 代谢综合征肥胖相关性肾病患者多伴有代谢综合征，尤其是脂代谢紊乱。动物实验发现，虽然高浓度的白蛋白没有毒性，但与白蛋白结合的16碳脂肪酸(棕榈酸)会引起近端小管细胞萎缩，进而造成严重损伤。研究显示，血脂异常可导致血管内皮功能障碍和血管张力改变，进而影响血管通透性和肾小球滤过率；还可通过影响肾脏局部前列腺素和血栓素、凝血和纤溶系统动态失衡，致肾损伤；血脂代谢异常会导致血管周围脂肪沉积、细胞内脂质负荷和线粒体内脂质沉积。肾髓质的血管周围脂肪沉积改变血管内血液流动，导致肾髓质血流量减少和肾小管内血液流速缓慢，造成钠重吸收和滤过率增加。细胞内脂质负荷和线粒体内脂质沉积，影响肾小球系膜细胞的收缩功能并促使足细胞凋亡，导致肾小球结构损伤和功能障碍。脂肪组织还可产生血管紧张素原，激活RAAS，进而释放血管紧张素Ⅱ和醛固酮，使出球小动脉的收缩强于入球小动脉，导致肾小球毛细血管压力与肾小球滤过率增高，最终引发肾脏损伤。研究表明，血管紧张素Ⅱ可促进转化生长因子β生成，进而导致肾脏纤维化和足细胞凋亡。醛固酮可提高肾小球滤过率，并导致内皮细胞功能紊乱、炎症反应及纤维化。在培养的人类肾近端小管上皮细胞中，醛固酮可通过促进小管上皮间质转化和胶原合成，增加Ⅳ型胶原表达，在肾小管间质纤维化中发挥潜在作用。

高脂血症：高脂血症不仅可以通过系膜细胞上的低密度脂蛋白(LDL)受体增加细胞因子释放和细胞外基质(ECM)产生，导致肾小球系膜病变，而且还能直接造成肾小球足细胞损伤和局灶节段性肾小球硬化样病变。动物实验发现，早期降低血清甘油三酯水平可有效预防蛋白尿并延缓肾小球病变的发生，即使患者肾脏已经有损伤出现蛋白尿，降低血清甘油三酯依然可以有效减轻蛋白尿的程度。但是血脂异常与体质量指数(BMI)无明显关系，肥胖的本质是脂肪细胞体积增大和(或)脂肪细胞数目增多，而血脂异常的形成机制与多种因素有关，故肥胖程度与血脂水平不成正比。

高尿酸血症：身体肥胖者高尿酸多见。尿酸盐结晶沉积于肾脏而引起肾小管上皮细胞坏死、肾小管萎缩、管腔闭塞、肾间质纤维化等，进而导致肾单位破坏。有研究表明，高尿酸血症也易引起肾结石，而肾结石也与肥胖相关性肾病密切相关。

1.3 胰岛素抵抗肥胖患者多存在胰岛素抵抗，研究发现，胰岛素对足细胞的功能、形态以及细胞骨架的重塑与存活具有重要作用，晚期糖基化终产物和脂肪酸代谢受损对足细胞具有潜在毒性。细胞内胰岛素抵抗的一种重要形式是抑制线粒体脂肪酸氧化，这与脂联素缺乏和(或)抵抗素水平升高有关。随着脂肪酸的积累，胰岛素抵抗被放大。胰岛素抵抗还可引发肾小球高滤过、高血压以及钠盐的过度重吸收，进而引起内皮细胞功能紊乱、血管通透性增加、系膜增生、肾肥大以及内皮细胞增殖也可导致肾损害。胰岛素能刺激多种细胞因子的大量产生，如胰岛素样生长因子(IGF-1和IGF-2)等，进一步加快肾小球肥大的发生。高胰岛素血症继发于胰岛素抵抗，并通过激活远端小管上皮细胞的Na+通道，使钠盐的重吸收增加，导致钠潴留。此外，胰岛素抵抗还会引发代谢综合征、脂肪细胞因子失调以及轻度系统性炎症。

1.4 低氧血症ORG患者几乎均伴有严重肥胖，其肾组织周围填充大量脂肪组织，部分患者甚至有脂肪组织渗入到肾实质中，这种机械压力可致肾组织局部缺氧性损伤。研究表明，髓旁肾单位更容易发生低氧血症，而且患者更容易从体重减轻中获益。阻塞性睡眠呼吸暂停患者蛋白尿增加的病理生理机制尚不完全清楚，可能与激活肾脏的交感神经系统，从而引起钠潴留和高血压，肾脏血流动力学的改变进一步加重ORG有关。

1.5 氧化应激动物实验发现：肾脏内脂肪酸通过线粒体的β氧化作用能够成功消除脂肪酸的毒性，而高脂饮食引起肾脏内线粒体功能紊乱是导致肾脏病理改变的主要原因。线粒体功能障碍会产生活性氧，从而限制线粒体的β氧化功能，并导致脂质沉积、脂质超负荷和脂肪酸的β氧化功能降低，导致脂酸吸收和利用紊乱，进一步导致脂质在肾脏细胞和组织中的堆积，而后者又可进一步增加线粒体内活性氧类物质含量，形成恶性循环。以往研究认为，线粒体功能障碍导致腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性降低；脂联素-AMPK转导通路在ORG与糖尿病肾病中发挥调控炎症与纤维化的作用。AMPK的活化可减轻肾小球系膜基质扩张程度，并降低肾纤维化程度和炎性标志物水平，脂质沉积可损伤线粒体并降低AMPK活性，从而加速足细胞的损伤与凋亡。

1.6 炎症细胞因子脂肪细胞可以分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、瘦素、脂联素、白细胞介素-6、白细胞介素-10、纤溶酶原激活物抑制 物-1、抵抗素及C反应蛋白等，引发肥胖患者慢性低度炎症反应，这些因肥胖而过度分泌的炎性因子在ORG的形成中发挥复杂而重要的作用。瘦素是脂肪细胞分泌的一种脂源性内分泌多肽激素，而肾脏是高水平瘦素的靶器官之一，其可能通过激活机体的交感神经系统而促进肾脏钠潴留导致高血压，同时刺激肾小球内皮细胞、系膜细胞增生，使转化生长因子及其受体表达上调，导致肾小球硬化。瘦素与下丘脑受体结合可过度激活交感神经系统，从而导致肾脏血流动力学改变与肾脏损伤。上述细胞因子共同作用引起机体氧化应激、炎性反应、足细胞损伤。

1.7 生长激素生长激素可诱导肾小球通透性增加，从而使肾小管上皮细胞(包括蛋白结合的脂质、细胞因子和生长因子)的蛋白传递增强，由此导致的蛋白质过度再吸收促进细胞凋亡、肾氧化应激、炎症、缺氧、脂质积累和肾小管间质纤维化。

1.8 其他遗传和环境等因素在肥胖相关性肾病的发病中具有重要作用，先天性或获得性肾小球密度降低可能是ORG的一个危险因素。研究显示，肥胖人群的肾小球密度通常较低，因而易引起肾小球高滤过。

2 病理及临床表现

2.1 病理表现随着患者肥胖程度的加重，其肾脏的体积和重量也相应的增加；光镜下肥胖患者肾脏早期的改变为伴随着肾血流量的增加，肾小球出现肥大，包括肾小球囊扩张、系膜基质增加、肾小管基膜增厚，部分呈肾小球硬化或节段性硬化，间质可呈纤维化或局部硬化病变，肾血管可见小动脉轻中度硬化；透视电镜下见肾小球内皮细胞核呈固缩状，核内染色质呈趋边凝聚，基底膜呈双轨征，足细胞呈粗大状，核呈不规则形，线粒体肿胀，足突轻度微绒毛化，部分患者呈肾乳头管和集合管膨胀；免疫荧光检测，可见IgM和补体C3沉积，ORG患者早期可出现肾小球足细胞中nephrin、desmin、WTI的表达和分布减少等。

2.2 临床表现患者主要表现为轻中度蛋白尿，少有血尿。

3 诊断及治疗

3.1 诊断目前，肥胖相关性肾病的诊断主要依据中国肥胖研究协会制定的标准。①肥胖：我国肥胖的诊断标准为BMI≥28.0 kg/m2，或男性腰围＞84 cm，女性腰围＞80 cm。欧美国家将肥胖分为三级：Ⅰ级BMI为30～34.9 kg/m2；Ⅱ级BMI为35.0～39.9 kg/m2；Ⅲ级BMI为＞40 kg/m2。②出现以中分子蛋白为主的少量至中等量的蛋白尿，或出现大量蛋白尿但无明显水肿、低蛋白血症、高脂血症等肾病综合征表现。③肾脏体积增大，肾小球滤过率增高。④肾活检表现为肾小球肥大或肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化。⑤除外其他相关疾病。虽然BMI与身体的脂肪含量高度相关，但该指数不能区分身体的成分，也不能区分脂肪的区域分布。因此，BMI对于某些个体或群体可能具有较低的特异性，因为它倾向于高估肌肉发达或体积过胖个体的肥胖程度，反之，老年人和消瘦状态患者的肥胖程度可能被低估。BMI可能不能准确反映身体脂肪过多。

3.2 治疗首先，最简便、有效、经济的治疗方法就是减重，尤其是运动和饮食减重。其次，采取药物治疗。研究表明，血管紧张素转化酶抑制剂联合螺内酯对于降低蛋白尿、延缓肾病进程具有较好的疗效。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂，可降低糖尿病患者的肾小球滤过率，防止肾小球超滤过，对肾脏起到保护作用。

肥胖已成为一种流行病，据预测未来10年肥胖的发病率将会增加40%。但是对于肥胖相关性肾病的诊断标准仍然存在争议，肥胖人群根据代谢状态不同，可分为不同亚型，目前对于肥胖不同亚型对肾功能影响的研究较少，对肥胖不同亚型之间肾功能的变化情况研究也较少。因此，对于单纯性肥胖所致ORG尚需大数据的进一步研究。

（收稿日期：2019-09-19）

狼疮性肾炎

何蛟

（大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011）

【摘要】文章对狼疮性肾炎的诊治等内容进行简要介绍。

【关键词】肾炎；系统性红斑狼疮；并发症；诊断；治疗；预防

【中图分类号】R58【文献标识码】A

【文章编号】1672-7185（2019）11-0016-04

doi:10.3969/j.issn.1672-7185.2019.11.007

狼疮性肾炎(LN)，是指系统性红斑狼疮(SLE)患者有肾病临床表现和肾功能异常，或仅在肾活检时发现有肾小球肾炎病变。SLE是一种自身免疫性疾病，其病变大多累及数个系统或器官。儿童LN病变往往严重，难治病例较多。

1 流行病学

本病好发于青少年女性，男女患者比例为1∶7～1∶9。15～40岁患者占60%以上，儿童发病高峰年龄为10～14岁，约1/3患者为5～10岁，极少发生于婴幼儿。黑人与亚裔人群发病率较高。肾脏病变在SLE患者中很常见，约40%～70%的SLE患儿有LN的临床表现。肾活体组织检查发现肾病变者可达90%，免疫荧光及电镜检查发现有不同程度肾病变者近100%，LN患儿约占全部LN患者总数的4%～10%。

2 病因

SLE的病因尚未阐明，在多种触发因素(如感染、理化环境因素)作用下，机体发生免疫紊乱所致的自身免疫性损伤，LN具有明显的免疫复合物性肾炎特征。

2.1 遗传因素遗传流行病学资料发现SLE具有家族聚集倾向，同卵双生子SLE发病一致率达25%～70%，明显高于异卵双生子(2%～9%)。本病患者近亲发病率也较高，国外报道12%SLE患儿近亲中患有同类疾病，其他自身免疫性疾病发病率也高于人群总发病率。但大量的遗传病学研究分析证实SLE是多基因遗传，位于第6对染色体中的多个基因位点与本病有关，尤其是遗传性补体基因缺陷。正常情况下补体成分在免疫复合物的固定和有效清除中起着关键作用，这些成分因遗传基因缺陷而缺乏时，将导致免疫复合物在肾脏沉积而致病。但资料表明，补体缺陷在SLE中并不多见，且补体缺陷者肾病变也常不严重，临床表现不典型，累及男孩多，因此，它不代表多数SLE的发病特征，同时表明致SLE的遗传基因肯定具有多种复杂特征。

2.2 环境与感染因素

2.2.1 紫外线 紫外线被认为是触发SLE的病因之一，实验发现紫外线(主要是290～320 nm)可诱使皮肤角质细胞产生白细胞介素-1(IL-l)、IL-3、IL-6及肿瘤坏死因子(TNF)；紫外线还可以减弱巨噬细胞对抗原的清除以及抑制T细胞活化；约有1/3的SLE患者对光过敏或经紫外线照射后发病。

2.2.2 药物或化学物质 某些药物可促使SLE患者光过敏，如磺胺药四环素；有些药物可诱发产生自身抗体，如普鲁卡因胺、肼苯达嗪等；有些香料、染料、染发水，烟火熏烤食品、菌类也可诱发SLE。有学者认为这药物或化学物质与细胞核蛋白结合后，发生抗原性变性，也是引发机体自身免疫损伤的重要原因。

2.2.3 感染 近年研究发现，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者可发生SLE；感染单纯性疱疹病毒可引起患者血清Sm抗原浓度升高；SLE患者血清中常见多种病毒抗体滴度增加(如风疹、EB病毒、流感、麻疹等)，尤其是C型RNA病毒。

2.3 内分泌因素SLE患者多数为女性，且不论男女患者雌激素水平均增高、雄激素水平降低。推测高水平雌激素可直接作用B细胞，使其活化，导致分泌自身抗体的活化B细胞大量扩增。动物实验发现，雌激素可使SLE患者病情加重，而雄激素可使病情减轻。

2.4 自身组织抗原变异紫外线照射、药物化学物质、病原感染等多种因素均可能破坏自身组织、暴露组织隐蔽抗原或使正常组织抗原结构改变，激发机体自身免疫损伤。

3 发病机制

有关SLE发病机制尚无一致结论，多数学者认为发病环节可能是多元性的。较为一致的结论是具有一定遗传趋向的个体，在某些触发因素作用下，发生以自身组织为靶目标的异常免疫反应。其最终免疫损伤的机制是T细胞功能紊乱、B细胞多克隆活化，自身抗体与自身组织抗原结合后发生免疫复合物性疾病，LN更具有免疫复合物性炎症的明显特征。

4 SLE的临床表现

4.1 全身性表现多种多样，80%以上有发热，热型多样高热、低热间歇或持续发热。均有不同程度食欲不振、乏力和体重下降。

4.2 皮肤黏膜症状70%～80%狼疮患儿有皮肤黏膜损害，典型的蝶形红斑仅见于50%病例，皮疹位于两颊和鼻梁，为鲜红色边缘清晰、呈轻度水肿性红斑，可见毛细血管扩张和鳞屑。炎症重时可见水疱、痂皮。红斑消退后一般无瘢痕，无色素沉着。

4.3 其他皮肤黏膜症状小儿盘状红斑较成人少见，可见出血疹斑疹、网状青斑、荨麻疹、紫癜、口腔溃疡、鼻黏膜溃疡，患儿日光照射后皮损加重或出现新的皮疹。约10%～20%患儿始终无皮疹表现。

4.4 肌肉骨骼症状约70%～90%患儿有关节、肌肉症状如关节炎关节痛，约1/3患儿伴有肌痛关节炎，既可呈游走性，也可呈持续性，很少见关节破坏和畸形。

4.5 心血管症状可见心包炎、心肌炎、全心炎及各种小血管炎，雷诺现象在儿童少见。近年已开始注意有患儿发生冠状动脉炎及心肌梗死的病例报道。

4.6 浆膜炎30%患儿出现多浆膜炎，如无菌性胸膜炎、腹膜炎、急性狼疮性肺炎及肺出血。上述病变可表现为急性发热、呼吸困难、咳嗽、胸痛、胸腔积液；腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹水症，如发生肠道坏死、穿孔需外科治疗；严重肺出血可导致患者迅速死亡。

4.7 血液系统症状多有不同程度贫血，50%患儿外周血白细胞数减少，15%～30%患儿血小板减少，少数患儿以血小板减少为首发症状。

4.8 神经系统症状狼疮脑炎是SLE严重的并发症，相对发生率约30%(20%～50%)，有5%患儿以神经系统症状为首发症状，表现为弥漫性脑功能障碍(意识、定向障碍，智能、记忆力下降，精神异常等)或局限性脑功能障碍，如癫痫脑血管意外偏瘫、失语。周围神经病变少见，表现为多发性周围神经炎。

4.9 其他症状有肝脏肿大(75%)、肝功异常、脾肿大(25%)。浅表淋巴结肿大(约50%)。可出现巩膜炎、虹膜炎、视网膜炎等眼部症状。

4.10 肾脏症状狼疮性肾炎在SLE患者中很常见，而且是危及远期生命质量的关键因素。狼疮性肾炎的临床表现主要有以下几种形式。

4.10.1 轻型 无症状蛋白尿或(和)血尿，约30%～50%的LN患儿表现为此型，无水肿、无高血压，仅表现为轻中度蛋白尿(常＜2.5 g/d)和(或)血尿。

4.10.2 慢性肾炎型 起病隐匿、缓慢进展的肾炎综合征，有不同程度肾功能不全和高血压表现。

4.10.3 急性肾炎或急进性肾炎综合征 其中35%～50%患者有高血压和不同程度的蛋白尿，尿沉渣中有较多红细胞管型，肾功能不全或肾衰竭。

4.10.4 肾病综合征 此型约占LN总数的40%，临床上可表现为单纯性肾病综合征或肾病综合征伴明显肾炎综合征。

4.10.5 肾小管损害型 肾小管酸中毒伴肾钙化结石、尿镁丢失，LN患者中约44%有不同程度肾小管功能损害。

临床类型间也可转变，当血尿、蛋白尿、肾功能减退、高血压加重时，均提示临床类型或病理类型发生转变，预后不良。

5 诊断与鉴别诊断

SLE患者存在肾脏病变可诊断为LN，如蛋白尿＞0.5 g/d或＞(+++)；细胞管型为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合性管型。抗核抗体、抗Sm抗体、肾脏穿刺等检查有助于鉴别诊断。

6 治疗

本病特别强调个体化治疗。特别是要注意心、肾、神经系统并发症的及时干预治疗，充分考虑药物治疗的利弊、得失后，确定近期和远期的治疗方案，并认真评估治疗风险与效益，让患儿监护人充分知晓。

6.1 一般治疗急性期、活动期、重症均强调休息、加强营养、避免日晒；静止期逐步恢复活动；服免疫抑制剂期间尽量不到公共场所，减少感染机会，如发生感染应积极治疗，要避免使用诱发狼疮和肾损害的常用药物；局部皮损如无继发感染，可涂泼尼松软膏。

6.2 免疫抑制剂

6.2.1 糖皮质激素 是治疗S L E的基本药物。泼尼松1～2 mg/(kg·d)，总量＜60 mg/d，3 次/d 口服，病情缓解、实验室检查基本正常后改为隔天顿服，病情稳定后减至小剂量(0.5～1.0 mg/kg，隔天)长期用药维持。临床发现，多数L N患儿单用泼尼松治疗无效。甲泼尼龙冲击治疗，每次15～30 m g/k g，总量＜1 g/次，1次/d，3次1个疗程，间隔1～2周可重复 1个疗程，治疗2～3个疗程后用中、小剂量泼尼松维持治疗，可使部分LN患儿病情迅速缓解，肾功能较快好转。糖皮质激素长期使用易发生条件致病菌感染、骨质疏松、高血压、水电解质紊乱、精神病、消化道出血等多种毒副作用。

6.2.2 细胞毒类药物 研究显示，糖皮质激素联合细胞毒类药物治疗LN，疗效远较单用糖皮质激素或单用细胞毒类药物好，联合用药还可大大减少糖皮质激素的用药量，提高疗效。常用的细胞毒类药物有环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥，其中以环磷酰胺使用最广泛，疗效最好。环磷酰胺主要作用于S期对整个细胞周期均有作用，能有效抑制抗体产生，抗细胞毒性、抗炎症介质作用也很明显，其免疫抑制效应强烈而持久。糖皮质激素联合环磷酰胺[2～2.5 mg/(kg·d)]对保存肾功能有明显作用。近年资料表明，环磷酰胺大剂量冲击用药较口服用药不良反应更少、肾脏保护效果更好。环磷酰胺冲击方案尚未成熟，最积极的方案是每次8～12 mg/kg，1次/d，连用2 d为1个疗程，每个疗程的总剂量＜1 g，至少间隔2周再用1个疗程，连用6个疗程后改为3个月1个疗程维持治疗2年；也有每个月1个疗程，连用6个月后停药的半年方案；以及每个月1次连用6个月，再3个月1次维持2年的长疗程方案。研究显示，长疗程较半年疗程在保护肾功能方面更好，只有10%患者进入终末期肾衰，环磷酰胺大剂量冲击治疗应注意消化道副反应和采取水化措施[60～80 mL/(kg·d)或2 000 mL/m2电解质平衡液持续静滴]防止出血性膀胱炎。

6.2.3 硫唑嘌呤 2.5 mg/(kg·d)治疗严重弥漫增殖型LN，可减少糖皮质激素用量，与糖皮质激素联合口服环磷酰胺效果相同。甲泼尼龙冲击治疗后可用小剂量泼尼松及硫唑嘌呤维持治疗。

6.2.4 苯丁酸氮芥 0.2 mg/(kg·d)分3次口服，疗程2～3个月，其对性腺的不良反应与致癌作用并不比环磷酰胺小。

6.2.5 环孢素 选择性作用于辅助性T细胞，间接抑制B细胞产生抗体，但毒副作用大，尤其是肾脏的毒副作用。一般仅在环磷酰胺不能使病情缓解者选用环孢素；急性期用药5～7 mg/(kg·d)，维持用药4 mg/(kg·d)，可作为激素、细胞毒类抗凝剂三联用药的候选药物之一。

6.3 抗凝剂LN患者血液多呈高凝状态，尤其是使用肾上腺皮质激素之后，血小板聚集力增强，血纤维蛋白原升高，易发生肾小球毛细血管及肾静脉等大血管血栓，应予抗凝治疗。严重弥漫增殖型LN可用肝素100 U/kg或蝮蛇抗栓酶0.01 U/kg (＜0.25 U/次)静脉滴注，1～2次/d，或口服双嘧达莫(潘生丁)3～8 mg/(kg·d)。有肯定血栓形成者可用尿激酶200～600 U/(kg·次)，溶于葡萄糖水200 mL中静脉滴注，1次/d，14 d为1个疗程。

6.4 血浆置换可清除部分致病性抗体抗原及免疫复合物，但价格昂贵，多用于对其他治疗无反应的严重LN患儿，对狼疮脑炎患儿效果较好。有学者主张对急进性LN患儿行甲泼尼龙冲击联合血浆置换疗法，置换2～4 L/d，连续置换3 d。

6.5 静脉注射用人血丙种球蛋白(IVIG)IVIG对部分狼疮患儿有一定疗效，可抑制B细胞产生抗体，改变抗体、抗原比例，使免疫复合物易于清除，使部分环磷酰胺耐药的患儿病情缓解。

6.6 抗CIM单克隆抗体可使T细胞数下降、B细胞抑制、蛋白尿减少、血浆蛋白水平升高。

7 预后和预防

7.1 预后以往LN患儿多死于尿毒症，病死率达60%～80%。随着医疗水平的不断提高，其病死率下降至18.9%～25.4%。下列因素可能影响预后。

7.1.1 临床表现 持续大量蛋白尿、血尿以及高血压、贫血、血肌酐水平已升高者预后不良，反复感染也影响预后。

7.1.2 病理类型 Ⅰ、Ⅱ型一般不发展为终末期肾病，预后不良者多死于并发症；Ⅲ型可能发展成慢性肾功能衰竭，但5年存活率仍达75.8%；Ⅳ型病情危重，预后不良，但经及时正确治疗，5年生存率可从25%提高到80%；Ⅴ型如有附加增生性病变(c、d亚型)预后不良，与Ⅳ型相似。

7.1.3 其他 家属和患者对治疗目标的理解和支持，以及环境因素也同样影响预后。

7.2 预防预防SLE及LN的发生和复发的主要措施如下。①早期明确诊断，及时正确治疗，长期定期随访，根据病情变化调整用药剂量。②避免诱发因素：日光曝晒、紫外线照射；寒冷刺激可导致本病复发，因此，应避免寒冷刺激；个别药物与本病的发生有关，如青霉素、磺胺类、保泰松、肼屈嗪(肼苯哒嗪)、普鲁卡因胺、氯丙嗪、苯妥英钠、异烟肼等；SLE与妊娠有互相不利影响，如SLE可引起胎儿异常、流产、早产或死胎，反之，妊娠可使SLE患者在怀孕末3个月和产后数月内病情加重或复发。③及时抓住复发的早期征兆，如原有的关节痛、发热、乏力等症状重新出现时，应及早就诊并进行必要的检查，如有狼疮活动应及时采取措施，及早进行药物治疗。④合理饮食：食物宜清淡、易消化，不宜过食油腻厚味之物；合理食用补益精血的食物，如鱼、肉、蛋、鲜果等，有益于本病的治疗和康复。病情稳定期间，适当参加体育活动，以增强体质。⑤进行心理治疗：保持良好的情绪状态，能够维持免疫功能的相对稳定，是避免复发、早日康复的重要保证。

（收稿日期：2019-09-19）