非诺贝特联合瑞舒伐他汀治疗高危混合性高脂血症的疗效及安全性评价

马腾龙

（青海省中医院药剂科，西宁 810000）

血清总胆汁固醇≥5.72 mmol/L，三酰甘油≥1.70 mmol/L，则可以分别诊断为“高胆固醇血症”和“高三酰甘油血症”；两者均异常升高则称“混合型高脂血症”[1-3]，此类疾病比单一胆固醇升高更危险。目前临床上治疗高脂血症主要是他汀类和贝特类药物，他汀类药物是通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶而发挥作用，从而抑制体内胆固醇的生物合成[4-5]。贝特类药物可以增强脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL分解代谢，抑制肝脏中VLDL的合成和分泌。从而降低三酰甘油，在一定程度上还能增加高密度脂蛋白（HDL）水平[6-7]。因此本研究通过对比非诺贝特联合瑞舒伐他汀治疗与单一类型调脂药物治疗的疗效及安全性，旨在探讨分析联合用药的治疗效果及可靠性。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月—2018年10月在中医院就诊的高危混合型高血脂患者57例。其中男性29例，女性28例，年龄在20～70岁。其中合并高血压25例，糖尿病17例，冠心病13例，其他7例，按照治疗方法不同随机分为非诺贝特联合瑞舒伐他汀组 29例，男 14 例，女 15 例； 瑞舒伐他汀单用对照组 28 例，男 13 例，女 15例。患者自愿签订知情同意书。2组入组时的一般资料比较，包括患者的年龄、性别、高血压病患病率、糖尿病患病率、冠心病患病率及治疗前血脂 TC 等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准 根据2007年中国成人血脂异常防治指南制订委员会《中国成人血脂异常防治指南》制定的混合型高脂血症诊断标准，即空腹血清TC≥5.70 mmol/L，LDL-C≥3.64 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L或 HDL-C≤1.04 mmol/L 的患者；过去1个月内未使用任何降脂药物或过去1个月内使用他汀类药物治疗但降脂未达标的患者。

1.3 排除标准 孕期或哺乳期女性；合并有未控制的高血压、糖尿病或甲状腺功能障碍者；血清转氨酶＞正常上限的2倍；慢性酒精中毒；血清肌酐＞1.5 mg/dl；患有胆囊疾病史、肌病史，研究开始前3个月内有急性心肌梗死或急性卒中史，或其他不稳定性血管疾病，如不稳定型心绞痛，急性或慢性感染或炎症，癌症病史，或与试验药物相关的不良反应的患者。

1.4 研究方法 将患者随机分成2组：1）瑞舒伐他汀组（n= 28），睡前服用瑞舒伐他汀10 mg/d；2）联合组（n= 29），晨起给予非诺贝特200 mg，睡前给予瑞舒伐他汀10 mg；分别于治疗前和治疗后得每个月对患者进行体检及血清学指标检测。持续6个月。瑞舒伐他汀钙片，商品名：可定，10 mg/片，阿斯利康药业（中国）有限公司；非诺贝特缓释胶，商品名：利必非，0.25 g/粒，上海爱的发制药有限公司。

1.5 观察指标 1）检查各组治疗前后血脂变化：三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和肌酸激酶（CK）、血清肌酐（CREA）及空腹血糖（FPG）。2）统计所有患者 6个月治疗期间内发生的不良反应，包括：胃肠道反应；有无过敏/皮疹反应；有无肌病（不明原因的肌肉症状：肌痛或无力、肌炎、横纹肌溶解、肌酸激酶＞正常参考范围上限 3 倍升高、）；检查患者肝功能，出现严重的肝损害（丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或胆红素＞正常参考范围上限 3倍。

1.6 疗效判断标准 依据2007年《中国成人血脂异常防治指南》[1]降脂治疗的标准，总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学处理 数据采用统计学SPSS 22.0软件分析。计量资料（TC、TG、LDL-C、HDL-C）比较采用t检验，以均数±标准差（±s）表示；治疗前各组资料及各组治疗前后参数变化的组间比较采用独立样本t检验，同一组内治疗前后各组资料的比较采用配对样本t检验；计数资料采用 χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 联合用药组 29 例，显效 15 例，有效 12 例，无效 2例，总有效率 93.10%； 瑞舒伐他汀单用组 28 例，显效 13，有效 11例，无效 4 例，总有效率 85．71%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.22 组 治 疗 前 后 TG、TC、LDL-C、HDL-C比较 见表1。

2.32 组治疗前后肝肾功能、血糖情况比较 见表2。

2.42 组血脂指标达标情况比较 见表3。

表12组治疗前后TG、 TC、 LDL-C、HDL-C比较（±s ） mmol/L

表12组治疗前后TG、 TC、 LDL-C、HDL-C比较（±s ） mmol/L

指 标 组 别 例数 治疗前 治疗后 治疗前组间比较 治疗前后组内比较 治疗后组间比较检验值 P值 检验值 P值 检验值 P值TC 联合组 29 6.29±0.74 3.78±0.63 0.7208 0.4741 13.9082 0.0000 6.7720 0.0000对照组 28 6.14±0.83 5.04±0.77 5.1412 0.0000 TG 联合组 29 2.77±1.13 1.25±0.85 0.4676 0.6419 5.7889 0.0000 2.3202 0.0241对照组 28 2.63±1.13 1.87±1.13 2.8476 0.0062 LDL-C 联合组 29 3.83±1.13 2.63±0.73 0.2866 0.7755 4.8036 0.0000 2.0804 0.0422对照组 28 3.92±1.24 3.13±1.06 2.5625 0.0132 HDL-C 联合组 29 1.37±0.33 1.59±0.26 0.3677 0.7145 2.8200 0.0066 2.0936 0.0409对照组 28 1.33±0.48 1.41±0.38 0.6915 0.4922

表22组治疗前后肝肾功能、血糖情况比较（±s ）

表22组治疗前后肝肾功能、血糖情况比较（±s ）

注：与对照组比较，# P＜0.05；与治疗前比较，△P＜0.05

指 标 组 别 例数 治疗前 治疗后 治疗前组间比较 治疗前后组内比较 治疗后组间比较t值 P值 t值 P值 t值 P值ALT/（U/L） 联合组 29 25.27±1.35 24.01±1.04#△0.35940.7207 3.9817 0.0002 3.58260.0007对照组 28 25.15±1.16 25.04±1.13△ 0.3594 0.7207 AST/（U/L） 联合组 29 25.33±1.72 24.27±1.26#△0.28750.7748 2.6773 0.0097 2.05930.0442对照组 28 25.21±1.41 25.06±1.62△ 0.3696 0.7131 CK/（U/L） 联合组 29 125.33±10.72 134.11±8.36#△0.40490.6871 3.4780 0.0010 2.14250.0366对照组 28 124.21±10.14 129.06±9.42△ 1.8543 0.0692 BUN /（mmol/L） 联合组 29 4.57±1.05 3.49±1.14#△0.32300.7479 3.7526 0.0004 2.17100.0343对照组 28 4.67±1.28 4.16±1.19△ 1.5441 0.1284 CREA/（mol/L） 联合组 29 57.23±10.06 48.18±9.77#△0.36980.7129 3.4753 0.0010 2.38720.0204对照组 28 56.19±11.16 54.17±9.15△ 0.7407 0.4621 FPG/（mmol/L） 联合组 29 5.77±0.59 5.14±0.61#△0.56510.5743 3.9977 0.0002 2.51500.0149对照组 28 5.67±0.74 5.57±0.68△ 0.5265 0.6007

表32组血脂指标达标情况比较 例

2.52 组发生的不良反应比较 见表4。

表42组发生的不良反应比较 例

3 讨论

高脂血症是由于脂肪代谢或运转异常而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围，又称高脂蛋白血症。血脂包括中性脂肪（三酰甘油和胆固醇）、类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）和游离脂肪酸。其中三酰甘油（TG）：参与人体能量代谢；胆固醇（CH或C）：合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸；游离脂肪酸（FFA）是机体主要供给能量的来源。脂蛋白应用超速离心法可以分为四大类：乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）。其中LDL是首要的导致动脉粥样硬化作用的脂蛋白；HDL有利于促进外周组织（包括动脉壁）移除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化发生，被认为是抗动脉粥样硬化因子[1-3]。

他汀类：以降低胆固醇为主，如舒降之、普拉固等；贝特类：以降低三酰甘油为主，如力平之等；烟酸类；树脂类：如消胆胺、降胆宁；胆固醇吸收抑制剂：依折麦布其他。他汀类药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。抑制体内胆固醇的生物合成。上调LDL受体，增加LDL清除和代谢；减少VLDL生成，减少VLDL合成LDL。从而降低TC、LDL-C和TG。研究表明其是治疗家族性和其他原因所致的高TC血症的首选。Sever PS等[8-11]报道单用他汀类药物在降低TG和升高HDL方面效果并不显著，而且随着药物剂量的增大，不良反应的发生率也会相应的增加。贝特类，如非诺贝特、吉非贝齐等。贝特类可以增强脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL分解代谢，并能抑制肝脏中VLDL的合成和分泌。可降低三酰甘油22%～43%，而降低TC仅为6%～15%，并有不同程度升高HDL-C作用。但是会有消化不良、胆石症等不良反应，也可引起肝脏血清酶升高和肌病[12-14]。

刘志刚等[11]将80位老年混合型高脂血症患者用瑞舒伐他汀联合非诺贝特治疗总有效率95.12%。本研究中治疗6个月后，单用组总有效率 85.71%，联合用药组总有效率 93.10%； 两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。表明瑞舒伐他汀联合非诺贝特不仅可以减少瑞舒伐他汀的用药剂量，而且可以增加瑞舒阿伐他汀降脂效果[15-16]。

于姝姝等[17]通过对152例混合性高脂血症采用瑞伐他汀联合非诺贝特治疗6个月后患者TC、TG、LDL-C 降低幅度达到39%、55%、47%， 升高 HDL-C的幅度达到18%。血清中TC、LDL-C、TG的达标率分别为58%、55%、57%，总达标率为49%。本项目采用瑞伐他汀联合非诺贝特治疗6 周后，2组治疗前、后组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。联合用药治疗组治疗总有效率明显高于单一用瑞舒伐他汀组。

李华波等[18]报道混合性高脂血症采用瑞伐他汀联合非诺贝特治疗期间，联合组发生CK轻度升高者1例，ALT轻度升高者2例，AST轻度升高者1例（升高均小于正常值3倍）。本项目在治疗的过程中，两种药联合和单独应用不良反应发生概率不具有统计学意义。