高三酰甘油血症和胰腺疾病的相关性

殷玲，韩菲，路国涛，肖炜明

(扬州大学附属医院消化内科，江苏 扬州 225001)

三酰甘油是长链脂肪酸和甘油形成的脂肪分子，是人体内含量最多的脂类。当血清三酰甘油>1.7 mmol/L时，定义为高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia，HTG)。血清三酰甘油水平分为五个级别：正常，三酰甘油<1.7 mmol/L；轻度HTG，三酰甘油水平为1.7～2.3 mmol/L；中度HTG，三酰甘油水平为2.3～11.2 mmol/L；重度HTG，三酰甘油水平为11.2～22.4 mmol/L；极重度HTG，三酰甘油>22.4 mmol/L。2012美国内分泌学会关于HTG临床实践指南提出，重度和极重度HTG可增加急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的发生风险，而轻度或中度HTG可能是心血管疾病的危险因子，并且成人应至少每五年筛查一次HTG[1]。不同地区HTG的患病率不同，意大利罗马地区HTG的总患病率为4.4%[2]，而美国HTG的患病率超过30%[3]。近年来随着城市化的推进，我国HTG的发病率也逐年上升。HTG的病因可能是原发性因素(如基因突变)，在某些情况下，先天性代谢错误(如脂蛋白、脂肪酶及载脂蛋白C-Ⅱ缺乏)和家族遗传是严重HTG的病因[4]。但其中最常见的是继发性HTG，病因包括肥胖、不健康饮食或生活方式(如酗酒)、怀孕、甲状腺功能减退、肝脂肪变性、肾病综合征、2型糖尿病以及一些药物(如糖皮质激素、雌激素和三苯氧胺)的作用[5]。HTG的脂毒性导致一系列代谢改变，如非酯化脂肪酸利用率增加、脂肪组织释放促炎细胞因子、肝胰岛素抵抗增加、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)合成和分泌增加、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)降低、富含三酰甘油的脂蛋白清除率降低等[6]。随着肥胖的流行，脂代谢紊乱特别是HTG对各种疾病的影响越来越受到关注，现就HTG与胰腺疾病的相关性予以综述。

1 HTG与胰腺炎症疾病

1.1AP AP是胰腺一种起源于胰腺腺泡细胞的炎症状态，主要机制为胰腺产生胰酶自身消化，导致胰腺腺体及远端器官和系统的功能障碍。AP的病因多种多样，包括胆系结石、暴饮暴食、酗酒、高脂血症等，伴有严重的HTG(三酰甘油>11.2 mmol/L)，排除其他病因的AP，称为高脂血症胰腺炎。以往AP最主要的病因多为胆源性和酒精源性，最近有文献报道，HTG已成为引起AP的第二大原因，约占所有病例的10%，甚至占所有妊娠病例的50%[7]。Li等[8]对比分析了胆源性胰腺炎和高脂血症胰腺炎患者的临床数据，发现高脂血症胰腺炎患者的C反应蛋白和肌酐水平显著升高，同时伴有急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤、深静脉血栓形成和多器官功能障碍综合征等系统性损害的患者更多，说明高脂血症胰腺炎比其他病因引起的AP更严重。一项包括1 157例重度HTG成人患者的回顾性横断面研究发现，高脂血症胰腺炎的患病率为9.2%，当三酰甘油>2 000 mg/dL时，AP的发生率为22%[9]。另有队列研究表明，血清三酰甘油从500 mg/dL降低至200 mg/dL可使AP的发生率降低0.7%[10]。由此可见，AP的发生率与三酰甘油水平密切相关，三酰甘油水平越高，发生AP的可能性越大，相反，三酰甘油水平降低则可以降低AP的发生率。Deng等[11]研究发现，入院三酰甘油水平与 24 h急性生理功能和慢性健康状况(APACHE)Ⅱ评分呈正相关，说明高脂血症胰腺炎的严重程度与三酰甘油水平成正比。Zhang等[12]指出，重度HTG增加了持续性器官衰竭、多器官功能障碍综合征、胰腺坏死和新诊断糖尿病的发生率，延长了住院时间。Nawaz等[3]指出，无论哪种病因引起的AP，三酰甘油水平升高都与持续的器官衰竭独立相关。Chen等[13]也发现，高脂血症胰腺炎的复发率较其他病因引起的AP高。综上所述，三酰甘油水平越高，发生AP的可能性越大，发生并发症的风险越高，预后越差，复发的风险也越高，因此，高脂血症胰腺炎更应该引起重视。AP的发病机制与非酯化脂肪酸的积累、炎症反应的激活及基因多态性有关，非酯化脂肪酸被认为是引起高脂血症胰腺炎发病的关键因素之一[14]。三酰甘油类似于胆固醇，它的来源分为内源性和外源性，外源性三酰甘油通常嵌入乳糜微粒，内源性三酰甘油通常嵌入极低密度脂蛋白。当三酰甘油>11.2 mmol/L时，乳糜微粒会永远存在于循环中，这些低密度粒子非常大，能够阻塞毛细血管，导致局部缺血、损伤，胰腺脂肪酶降解三酰甘油为非酯化脂肪酸，导致细胞毒性损伤，释放炎症介质和自由基，最终导致AP[15]。

1.2慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP) CP是各种病因引起胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症性疾病。AP发生后，胰腺的恢复主要通过腺泡细胞的再生，此过程由腺泡细胞、白细胞和成纤维细胞之间的相互作用驱动，涉及炎症、化生和再分化以及促炎和促分化途径之间的不平衡最终导致CP，其特征是持续性炎症、纤维化和腺泡去分化[16]。目前关于CP与HTG相关性的报道较少。有学者发现，继发于HTG的胰腺炎通常表现为AP或复发性AP，很少表现为CP[17]。Wang等[18]回顾分析了5 665例系统性红斑狼疮患者的资料，结果发现，系统性红斑狼疮患者胰腺炎患病率为0.92%，AP的发生率为0.8%，比CP的发生率(0.1%)高，76.9%的AP患者有HTG，但是CP患者中没有HTG，似乎CP与HTG并没有明显的联系。但也有人指出，三酰甘油水平越高(>1 000 mg/dL)，胰周坏死和局部并发症的发生率越高，且部分会发展为CP[19]。在动物模型中，长期高脂饮食已被证明可诱导胰腺损伤，并增强酒精介导的胰腺损伤[20]。Castieira-Alvario等[21]收集了168例明确诊断为CP的患者，分析表明，在诊断CP和持续性腹痛时，高脂饮食的人群普遍较年轻，间接说明高脂饮食与年轻人CP的发生有一定的联系，但与疾病的严重程度和并发症无关。Sisman等[22]回顾性分析了7例1型HTG患者与无HTG对照者的临床、实验室及放射学表现，这7例患者有多次AP发作史，腹部CT、内镜逆行胰胆管造影和(或)内镜超声检查显示有CP特征，并且Logistic回归分析发现，HTG和年轻人是CP的独立预测因子。提示HTG在CP的发生、发展过程中发挥一定作用，但具体机制尚不清楚，可能与反复发作的AP刺激胰腺修复、促进胰腺纤维化相关。

2 HTG与胰腺代谢性疾病

人体的脂肪主要分为内脏脂肪组织和深层皮下脂肪组织，意味着脂肪组织不但可以在皮下累积，还可以积聚在肝脏、肌肉、心脏和胰腺等器官中。脂肪沉积于胰腺，又称脂肪胰，是一种胰腺脂肪浸润或胰岛细胞脂肪变性的疾病。目前临床主要依赖可视化的影像学(超声、CT、磁共振成像和磁共振波谱等)诊断脂肪胰，甚至检测胰腺脂肪含量，但诊断的金标准还依赖于病理。Li等[23]指出，不同国家脂肪胰的发病率为16%～69.7%不等。Singh等[24]从11项研究(12 675例患者)中收集脂肪胰的数据，得出总患病率为33%。脂肪胰的病因及发病机制目前尚不明确，Bi等[25]做了一项关于胰腺脂肪变性与代谢共病关系的荟萃分析，结果发现，脂肪胰与高血压、糖尿病、中心性肥胖、非酒精性脂肪肝均明显相关，而与HTG之间无显著相关性。另有研究发现，肥胖小鼠胰腺重量增加，胰腺组织中脂肪含量增加，特别是三酰甘油和非酯化脂肪酸，提示脂肪胰的发生与三酰甘油的作用相关[26]。有学者提出，脂代谢紊乱引起脂肪因子异常分泌和异位脂肪沉积，脂肪组织分泌脂肪因子增加，包括瘦素、脂联素、细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-1β、髓过氧化物酶)等，从而导致脂肪胰的发生[27]。胰岛素抵抗指数、胆固醇、三酰甘油、脂蛋白、脂联素和胰高血糖素样肽1是脂肪胰的独立危险因素[28]。Li等[23]做了一项关于福建省脂肪胰与代谢参数关系的研究，结果显示，年龄、收缩压、舒张压、体质指数、胆固醇、三酰甘油、HDL、LDL及葡萄糖与脂肪胰显著相关。以上研究表明，糖脂代谢紊乱参与了脂肪胰的发生、发展，其病理机制尚不清楚，可能是β细胞长期暴露于高血糖和较高水平的非酯化脂肪酸导致细胞内三酰甘油积累增加，最终导致胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗、细胞凋亡和随后的脂肪替代[27]。

3 HTG与胰腺肿瘤性疾病

胰腺癌是一种诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌，恶性程度很高，是预后最差的恶性肿瘤之一[29]。在过去的几十年里，胰腺癌的5年生存率几乎没有变化，预计胰腺癌将成为西方国家未来十年癌症相关病死率的第二大原因[30]。虽然没有文献直接表明HTG与胰腺癌的发生率之间的联系，但是Calle和Kaaks[31]提出了三种生物潜在的中介机制解释了肥胖与癌症风险的关系：增加类固醇激素的生物利用度及其变化性的激素代谢；脂肪因子病理生理学和全身(亚临床)炎症；胰岛素抵抗和胰岛素样生长因子Ⅰ。在此基础上，Fritz等[32]使用三酰甘油葡萄糖产物指数(空腹三酰甘油和葡萄糖水平的对数积)作为胰岛素抵抗的替代指标，结果发现，较高的三酰甘油葡萄糖产物指数增加了患消化道(结肠、直肠、肝脏和胰腺)和肾脏(肾细胞)癌症的风险，间接说明HTG增加胰腺癌的发生风险。Johansen等[33]分析了近58万人群的代谢因素，发现基于体质指数、血压、葡萄糖、胆固醇和三酰甘油的代谢综合征评分与女性患胰腺癌的风险呈正相关。脂肪三酰甘油脂酶是一种分解三酰甘油水解的脂肪酶，分解三酰甘油水解的第一步，并负责释放非酯化脂肪酸。有研究发现，超重的胰腺导管腺癌患者的脂肪三酰甘油脂酶表达较高，通过用非酯化脂肪酸“喂养”癌细胞来促进体内肿瘤生长[34]。Sah等[35]收集了219例胰腺导管腺癌和657例健康者的数据，结果发现，在胰腺导管腺癌诊断前18个月(前6个月更为显著)，有相当比例的患者有高血糖，并且患者的血脂水平、皮下脂肪组织、内脏脂肪组织和肌肉均显著降低，其原因可能是肿瘤的发生导致脂肪三酰甘油脂酶表达增加，三酰甘油的分解增加，从而导致三酰甘油水平降低。Nishi等[36]研究了抑制脂质合成对人胰腺癌细胞增殖和生存能力的影响，5-(十四氧基)-2-糠酸(一种抑制脂质合成的抑制剂)通过消耗脂肪酸诱导细胞凋亡，在脂肪代谢的各个方面中，抑制脂肪酸合成可能是治疗人胰腺癌的重要靶点。以上研究说明，与肥胖密切相关的HTG增加胰腺癌的发生风险，并且三酰甘油分解的脂肪酸增加了胰腺肿瘤的养供，抑制脂质合成可以减慢肿瘤的进展。

4 HTG的干预

4.1传统方法 HTG的治疗依赖于纠正次要因素和不健康的生活习惯，特别是饮食不良和缺乏锻炼。有研究指出，体重减轻5%～10%可使三酰甘油水平降低约20%[37]。药物治疗适用于已确定的心血管疾病患者或中度至高度心血管疾病风险(主要是代谢综合征或糖尿病)的患者[38]。对于三酰甘油<4.48 mmol/L的患者，主要目标是降低LDL，建议他汀类药物治疗。当三酰甘油≥5.6 mmol/L时，主要目标是降低三酰甘油水平以降低AP的风险。药物治疗主要包括非诺贝特、吉非贝齐、烟酸、ω-3脂肪酸、低对分子量肝素和胰岛素，非药物治疗主要为血浆置换[39]。

4.2新方法 人体可以利用甘油、糖、脂肪酸和一酰甘油为原料，经过磷脂酸途径和一酰甘油途径合成三酰甘油。脂肪组织中的三酰甘油在一系列脂肪酶的作用下，分解生成甘油和脂肪酸，并释放入血供其他组织利用。在正常情况下，三酰甘油主要由富含三酰甘油的脂蛋白转运(如肝源性极低密度脂蛋白)，而肠源性乳糜微粒及其残余物占据了HTG的主要部分，极低密度脂蛋白和乳糜微粒通过脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)向组织提供脂肪酸，LPL是一种在肌肉和脂肪组织的毛细血管内皮细胞中表达的酶；在LPL的介导下，三酰甘油水解为非酯化脂肪酸、极低密度脂蛋白和乳糜微粒残余物，然后通过肝脏清除[40]。因此，LPL是降低血清三酰甘油的关键，LPL的激活需要几种辅助因子，其中载脂蛋白CⅡ是LPL的基本激活剂，而载脂蛋CⅢ是一种LPL抑制剂[41]，因此，增加载脂蛋白CⅡ或抑制载脂蛋CⅢ及针对LPL突变的基因治疗成为降三酰甘油的新方法。另外，在寒冷状态下，人体棕色脂肪组织可以燃烧脂肪酸产生热量，所以冷暴露大大加速了血浆三酰甘油的清除，可能是降低人体三酰甘油和对抗肥胖的一种治疗方法[42]。其他潜在的治疗方法还包括小分子的三酰甘油转移蛋白抑制剂和二酰甘油酰基转移酶1以及抗血管生成素样蛋白3的单克隆抗体[43]。

5 小 结

随着社会的进步和人们生活水平的改善，HTG在人群中的发病率也越来越高。原发或继发性HTG导致胰腺暴露于较高水平的非酯化脂肪酸，非酯化脂肪酸释放的脂毒性，加上炎性因子信号通路的激活，加速了胰腺细胞的凋亡和修复，从而导致AP、CP、脂肪胰甚至胰腺肿瘤的发生，并且影响其发展和预后。因此，HTG的筛查和管理至关重要。目前针对HTG的治疗方法相对较成熟，包括生活习惯的改变、减重、药物治疗以及血浆置换。近年来，基因治疗、冷暴露、小分子治疗也被提出，但效果仍需研究证实。