硫酸氢钠催化绿色合成非诺贝特的方法研究

姜远宁， 丁现帅

(陕西汉江药业集团股份有限公司，陕西 汉中 723000)

引 言

非诺贝特(Fenofibrate)，也称为普鲁塔克油脂，化学名称：2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯，白色或白色结晶性粉末，无臭，无味，熔点78 ℃～82 ℃，溶于氯仿、丙酮和乙醚，微溶于乙醇，几乎不溶于水。非诺贝特用于第二代苯乙酸类药物，可以降低血清甘油三酸酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)以及升高高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)，在临床应用中具有很重要的作用。服用此产品可以使体内的酶作用迅速代谢成为非诺贝特酸，从而起到降低血脂的作用，同时还可以降低血清胆固醇、甘油三酸酯和升高高密度脂蛋白的显著影响，以及显著减少血浆的作用。

经典的合成方法是非诺贝特酸和异丙基醇在浓缩硫酸的催化作用下直接脱水使其产生非诺巴蒂酸，这是一种由质子酸催化的经典反应。它可以完全分布在反应系统中，促进反应物的完全接触，从而使催化剂功能更好地发挥催化作用，具有廉价且易于使用的特性，反应时间短等。

1 材料与方法

1.1 试剂与仪器

试剂：异丙醇、甲苯、硫酸氢钠、非诺贝特酸。

仪器：四口圆底烧瓶、分水器、回流冷凝器、电子恒速搅拌器、调温电热套、真空泵、电子天平、温度计等。

1.2 非诺贝特的合成

首先分别将异丙醇、甲苯、硫酸氢钠和非诺贝特酸四种试剂加入到四口圆底烧瓶中，利用分水器、温度计、搅拌器和回流冷凝器进行操作，检查设备的透气性，在对几种溶液进行摇匀后，测量它的酸度，之后用加热器进行加热，过一段时间之后，提取反应液测量它的酸度。直到分离的水达到理论上的量，或者没有出水的时候，停止酯化。在冷却后，选取样本和测量酸值。用分水器将分离出来的水进行分层，同时还要记录出水量。等到反应完成之后，冷却，同时将冷却之后的反应溶液与分水器中的有机层相互融和，然后再用蒸馏瓶进行蒸馏，得到的固体就是催化剂硫酸氢钠。

在有机层中加入5%碳酸氢钠溶液、饱和食盐水、热水进行洗涤呈现中性，与适量的无水硫酸钠澄清，然后提取清液，使用二甲苯真空蒸馏，真空度为0.09 MPa，温度在160 ℃以下。冷却到60 ℃，加入异丙醇进行溶解，温度降低后提取出非诺贝特，抽滤、干燥后得到黄色结晶粉末，酯化率为88.6%(按非诺贝特酸)。测量mp(77.5 ℃～78.5 ℃)。把非诺贝特原产品和异丙醇、活性炭在一定的比例混合，然后加热回流、热过滤，滤液在40 ℃下干燥，经过一段时间之后得到白色或类白色固体产品，即非诺贝特。mp(79.6 ℃～80.7 ℃)，收率为86%。

2 结果与讨论

根据对反应过程的研究，选取醇酸摩尔比、带水剂用量、催化剂用量以及催化剂重复使用次数为影响因素，每个因素分四个水平，列出因素水平表，如表1所示。

表1 因素水平表

2.1 醇酸摩尔比对产率的影响

异丙醇是反应物，在合成非诺贝特的实验中会对酯化率产生一定的影响。加入异丙基醇和非诺贝特酸内酯的比例，一定能提高酯的产量。为了验证醇酸摩尔比对非诺贝特酯化率的影响，本实验加大了异丙醇的用量，非诺伯特酸为0.1 mol，二甲苯为40 mL，还有一水合硫酸氢钠为3.5 g，同时加热回流3 h，探究醇酸摩尔比在2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1的情况下对非诺贝特酯化率的影响，如图1所示。

图1 醇酸摩尔比对产率的影响

从图1的结果来看，当醇酸摩尔比在2.5∶1时，非诺贝特酯化率为80%，但是随着异丙醇用量的加大，非诺贝特酯化率也在不断升高，当醇酸摩尔比为3.5∶1时非诺贝特酯化率达到最高，为88.6%，后来随着异丙醇用量的增加，非诺贝特酯化率呈现下降的趋势。因此，最佳的醇酸摩尔比应该在3.5∶1.

2.2 带水剂用量对产率的影响

在合成非诺贝特的实验中，带水剂的使用是为了减少实验反应过程中生成的水，减少反应时间，能够有效提高非诺贝特的酯化率。本次试验保持非诺贝特酸为0.1 mol，异丙醇为18 g，一水合硫酸氢钠为3.5 g，加热回流3 h的实验条件不变，分别探究带水剂用量在30 mL、35 mL、40 mL、45 mL的情况下非诺贝特酯化率的影响，如图2所示。

从图2的结果来看，不同用量的带水剂对从非诺贝特酯化率的影响不大，但是还是能看出一些区别，当其他实验条件不变，带水剂用量在40 mL时，非诺贝特酯化率达到最高88.8%，随后带水剂用量加大，非诺贝特酯化率呈现出下降的趋势。因此，最佳的带水剂用量为40 mL。

图2 带水剂用量对产率的影响

2.3 催化剂用量对产率的影响

在酯化反应过程中，催化剂有着显著的影响，不同用量的催化剂产生的影响也有所不同。本次试验保持非诺贝特酸为0.1 mol，异丙醇为18 g，二甲苯为40 mL，加热回流3 h的实验条件不变，分别探究催化剂用量在2.5 g、3 g、3.5 g、4 g的情况下非诺贝特酯化率的影响，如图3所示。

图3 催化剂用量对产率的影响

从图3的结果来看，在保持其他实验条件不变的情况下，不同用量的催化剂对非诺贝特酯化率的影响有很明显的差别。随着催化剂用量的提高，非诺贝特酯化率在升高，当催化剂用量在3.5 g时，非诺贝特酯化率达到了最高88.6%，当催化剂用量在4 g时，非诺贝特酯化率出现了缓慢下降的趋势。因此，最佳的催化剂用量为3.5 g。

2.4 催化剂重复使用对产率的影响

在实验过程中，催化剂的用量不仅仅是影响非诺贝特酯化率的重要因素，催化剂的重复使用次数也对实验产生重要的影响。本次试验保持非诺贝特酸为0.1 mol，异丙醇为18 g，二甲苯为40 mL，一水合硫酸氢钠为3.5 g，加热回流3 h的实验条件不变，分别探究催化剂重复使用次数在1次、2次、3次、4次、5次的情况下非诺贝特酯化率的影响，如图4所示。

图4 催化剂重复使用对产率的影响

从图4的结果来看，随着催化剂重复使用次数的增多，非诺贝特酯化率在呈现缓慢下降的趋势，但是在催化剂重复使用5次之后，非诺贝特酯化率还是较高，但是催化剂在重复使用次数增多之后，催化剂的活性难免会有所下降，对非诺贝特酯化率产生一定的影响。因此，在实验过程中，催化剂在重复使用之后应该要适当的加量，最小程度的减少对非诺贝特酯化率的影响，根据实验的结果来看，催化剂重复使用的次数应该最高不超过4次。

3 结语

本次研究通过实验完成了以硫酸氢钠作为催化剂的非诺贝特的绿色合成，通过实验的探究，最终得出在非诺贝特酸为0.1 mol、醇酸摩尔比为3.5∶1、催化剂硫酸氢钠3.5 g、带水剂二甲苯40 mL，反应时间为3 h的条件下，非诺贝特的酯化率是最高的，为88.6%。同时根据催化剂重复使用次数的实验结果证明，硫酸氢钠可以作为催化剂被使用，并且使用效果较好。