阿帕替尼一线治疗晚期肾癌2例并文献复习

2019-10-17陶云霞李泳澄张有为王翔

癌症进展 2019年17期

陶云霞，李泳澄，张有为，王翔

徐州市中心医院肿瘤内科，江苏徐州2210090

肾癌的发病率居中国泌尿系统肿瘤的第2位，近年来，其发病率和病死率均呈逐年上升趋势[1]。目前批准用于治疗晚期肾癌的药物包括舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、培唑帕尼、阿昔替尼、乐伐替尼、替西罗莫司、卡博替尼、Nivolumab和Ipilimumab。除后3种药物外，其余药物均在中国上市，但价格昂贵。舒尼替尼、索拉非尼、替西罗莫司、培唑帕尼、阿昔替尼、乐伐替尼和卡博替尼均可作用于血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），通过抑制血管生成和细胞增殖实现抗肿瘤作用。阿帕替尼是一种高度选择性的血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）酪氨酸激酶抑制剂。本文分析了于徐州市中心医院接受阿帕替尼一线治疗的2例晚期肾癌患者的病历资料，并结合相关文献对阿帕替尼的治疗效果进行探讨，现报道如下。

1 病历资料

病例1：患者男，63岁。患者于2016年10月因咯血持续1个月就诊。胸腹部计算机体层摄影（CT）提示两肺多发结节，左侧胸膜增厚伴结节，左肾多发占位，周围淋巴结肿大，侵犯左肾动、静脉，肾周脂肪浸润，考虑肾癌多发转移。CT引导下肺占位穿刺提示转移性癌，考虑肾癌肺转移。2016年11月2日行左肾切除术，术后病理提示透明细胞癌2级。1个多月后复查胸部CT提示双肺转移灶增大增多（图1A、1B）。由于经济原因拒绝索拉非尼及舒尼替尼等药物治疗。自2016年12月14日予吉西他滨联合顺铂（GP）方案化疗1个周期，同时每日口服阿帕替尼425 mg。复查胸部CT提示双肺转移灶缩小，疗效评价为部分缓解（partial response，PR）。2017年1月11日再次以原方案治疗1个周期。由于化疗后导致4级白细胞减少，且考虑顺铂长期应用会导致肾毒性，2017年2月9日、3月8日、4月7日、5月9日及6月24日予以吉西他滨化疗5个周期，同时继续口服阿帕替尼。之后患者接受阿帕替尼单药维持治疗，2018年1月因患者发生2级腹泻和2级蛋白尿将阿帕替尼剂量调整为每日口服212.5 mg。治疗过程中患者出现2级血小板减少，3级白细胞减少，4级中性粒细胞减少，2级腹泻，1级乏力，2级厌食，2级蛋白尿，2级高血压。随访至2018年8月22日，双肺转移灶近乎消失，患者仍口服阿帕替尼，未发现疾病进展（图1C、1D）。

图1 病例1的CT检查图片

病例2：患者男，67岁，既往有高血压、糖尿病病史。患者因“右髋、背部及前胸部疼痛1个月”就诊，2017年3月8日胸部CT提示右肺中叶团块，两肺多发结节，气管隆突下淋巴结肿大，右侧胸膜结节样增厚，部分胸椎骨质破坏，左侧部分肋骨骨质破坏伴软组织肿块形成，考虑肺癌多发转移（图2A、2B）。骨扫描提示：颅骨，第8、9、10、11胸椎，第5腰椎下缘，右侧髋臼、骶髂关节骨代谢异常活跃。对患者进行CT引导下肺穿刺，病理结果提示右肺透明细胞癌，免疫组化结果提示为肾来源。腹部CT提示左肾占位（图2C）。患者左肾透明细胞癌多发转移，由于经济原因拒绝索拉非尼及舒尼替尼等治疗。2017年3月18日、4月13日、5月16日、6月20日、7月27日行吉西他滨化疗5个周期，同时每日口服阿帕替尼425 mg，并应用氨酚曲马多止痛。治疗后患者疼痛减轻，第1个周期化疗后肾脏病灶变化不显著，双肺病灶缩小，疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD）。第2个周期化疗后双肺转移灶较前略缩小，肾脏病变较前变化不显著，疗效评价为SD。第4个周期化疗后肺部病灶及肾脏病灶较前变化不显著。然后对患者进行单药阿帕替尼维持治疗，至2018年2月患者疼痛消失，不需口服止痛药物。2018年3月因患者发生2级腹泻将阿帕替尼剂量调整为每日口服212.5 mg。治疗过程中出现3级高血压，1级腹泻，1级手足综合征，2级蛋白尿。随访至2018年8月20日，患者仍口服阿帕替尼，未发现疾病进展（图2D～2F）。

图2 病例2的CT检查图片

2 讨论

目前，手术为肾癌的主要治疗方法，对于术后复发及晚期转移的肾癌患者，化疗及细胞因子治疗效果不佳。靶向药物为晚期肾癌的标准治疗方法，目前国际上批准用于晚期肾癌的药物为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制剂及免疫检查点抑制剂，包括舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、培唑帕尼、阿昔替尼、乐伐替尼、替西罗莫司、卡博替尼、Nivolumab和Ipilimumab。这些靶向药物价格昂贵，且部分药物未在中国上市。

VEGFR2是VEGF/VEGFR诱导血管生成途径中最重要的受体。阿帕替尼是小分子VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂，具有较强的抗肿瘤活性。临床前研究显示，阿帕替尼与化疗药物如多西他赛、奥沙利铂、氟尿嘧啶具有协同抗肿瘤作用[2]。可能是因为抗血管生成药物不仅可以抑制肿瘤血管生成，而且可使肿瘤血管正常化，增加肿瘤细胞内化疗药物的浓度。目前，国家食品药品监督管理局批准阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的三线及以上治疗。阿帕替尼在三阴性乳腺癌[3]、非小细胞肺癌[4]、肝癌[5]及其他肿瘤的治疗中也取得了显著的治疗效果。

本文中的2例肾癌患者确诊时无法承受价格昂贵的舒尼替尼、索拉非尼等药物治疗。患者签署超适应证用药知情同意书后，临床医师制订了阿帕替尼联合化疗方案。病例1接受了GP联合阿帕替尼治疗，疗效评价为PR，但由于双药化疗方案的血液学毒性及顺铂长期应用可能导致慢性肾功能不全，更改为阿帕替尼联合吉西他滨治疗，双肺转移灶近乎完全消失，然后进行阿帕替尼维持治疗。基于此，病例2接受了吉西他滨联合阿帕替尼治疗，疗效评价为SD。至2018年8月31日，2例患者分别随访20.5个月和17.4个月，均未出现疾病进展。目前国内外批准的靶向药物一线治疗晚期肾癌的中位无进展生存期为3.8～11.6个月，中位总生存期为10.9～30.3个月（表1）[6-12]。有研究报道，乐伐替尼联合依维莫司作为二线方案治疗晚期肾癌的中位无进展生存期达14.6个月，是现有前瞻性研究中时间最长的中位无进展生存期[13]。本文中的2例患者采用阿帕替尼联合化疗治疗晚期肾癌，其无进展生存期优于以往前瞻性研究报道的结果。

“阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识”中推荐阿帕替尼剂量为每日顿服850 mg，常见不良反应包括高血压、蛋白尿、手足综合征等[14]。考虑到经济原因及联合化疗可能降低患者治疗的耐受性，本文中的2例患者均每日口服阿帕替尼425 mg，2例患者在第1个周期化疗后即出现了明显的肿瘤退缩，在阿帕替尼维持治疗中，因2级腹泻调整剂量为每日口服212.5 mg，未因减量而导致肿瘤进展，未出现严重不良反应。