曲妥珠单抗治疗乳腺癌腺体切除术后HER2阳性患者的近远期疗效及安全性

周洁，田春琴，钟敏

长安医院肿瘤科，陕西 西安710016

乳腺癌是女性妇科常见的恶性肿瘤，中国是乳腺癌发病率和病死率均较高的国家之一[1]。近年来，中国乳腺癌的发病率呈逐渐升高的趋势，在部分一线城市已上升至女性恶性肿瘤的首位[2-3]。20%～30%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达，部分患者行腺体切除术后HER2仍为阳性表达，而HER2阳性表达患者的预后一般较差[4-6]。随着临床对靶向药物和靶向疗法的不断深入研究，靶向抗肿瘤药物开始逐渐应用于乳腺癌腺体切除术后HER2阳性患者的治疗中。曲妥珠单抗是针对HER2原癌基因的靶向药物，本研究为探讨曲妥珠单抗治疗乳腺癌腺体切除术后HER2阳性患者的近远期疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2006年1月至2007年1月长安医院收治的乳腺癌腺体切除术后HER2阳性患者。纳入标准：①均接受乳腺腺体切除术治疗且术中病理证实为乳腺癌；②经免疫组化法证实为单纯HER2阳性表达；③临床资料和随访资料完整。排除标准：①未完成全部治疗疗程；②合并机体其他组织器官感染；③合并心、肺、肝、肾严重功能不全及其他恶性肿瘤。依据纳入和排除标准，本研究共纳入160例乳腺癌腺体切除术后HER2阳性患者，均为女性，依据治疗方案的不同分为对照组和观察组，每组80例。对照组患者接受单纯化疗，观察组患者在化疗的基础上联合曲妥珠单抗治疗。对照组患者年龄39～71岁，平均年龄为（55.23±9.24）岁；TNM分期：Ⅱb期55例，Ⅲa期18例，Ⅲb期7例；病理类型：浸润性导管癌34例，浸润性小叶癌26例，其他20例。观察组患者年龄38～73岁，平均年龄为（56.01±9.53）岁；TNM分期：Ⅱb期53例，Ⅲa期19例，Ⅲb期8例；病理类型：浸润性导管癌35例，浸润性小叶癌27例，其他18例。两组患者年龄、TNM分期和病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者接受单纯化疗，第1天，表柔比星75 mg/m2，静脉滴注，每天1次；环磷酰胺500 mg/m2，静脉注射，每天1次。21天为1个周期，共治疗4个周期。化疗期间辅以保胃止吐等对症处理。随后序贯多西他赛单药化疗（化疗前以地塞米松预处理）：第1天，多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，每天1次，21天为1个周期，共治疗4个周期。观察组患者在对照组化疗的基础上联合曲妥珠单抗靶向治疗，首次剂量8 mg/kg，采用0.9%氯化钠溶液溶解后静脉滴注90 min，然后每次剂量6 mg/kg，21天为1个治疗周期，连续治疗1年。

1.3 观察指标和评价标准

①治疗前后分别采集了两组患者的空腹外周静脉血5 ml，酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清学指标，包括HER2胞外域（extracellular domain，ECD）蛋白和糖类抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）的水平。判定标准：HER2 ECD≥15 ng/ml为阳性，CA153≥28 U/ml为阳性。②采用免疫组化染色检测HER2的阳性程度评估两组患者的临床疗效，判定标准：阴性（-），无着色；阳性（+），任何比例的肿瘤细胞中可见微弱、不完整细胞膜染色；较强阳性（++），≥10%的肿瘤细胞呈弱至中度完整细胞膜染色；强阳性（+++），＞30%的肿瘤细胞呈弱至中度完整细胞膜强染色。③参考世界卫生组织（WHO）制定的抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准[7]比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况。④采用电话的方式对所有患者进行为期11年的随访，随访截止时间为2018年3月，比较两组患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对所有数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存情况比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清学指标的比较

治疗前，两组患者血清HER2 ECD、CA153水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组和对照组患者血清HER2 ECD、CA153水平均明显低于本组治疗前，且观察组患者血清HER2 ECD、CA153水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 治疗前后两组患者血清学指标的比较

2.2 HER 2阳性程度的比较

治疗前，两组患者HER2阳性程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组和对照组患者HER2阳性程度均明显降低，差异均有统计学意义（Z=5.883、9.364，P＜0.01）；且观察组患者HER2阳性程度明显低于对照组患者，差异有统计学意义（Z=5.166，P＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者HER 2的阳性程度[n（%）]

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者不良反应总发生率为17.50%（14/80），与对照组患者的13.75%（11/80）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.4 远期疗效的比较

随访11年，观察组患者的中位PFS为74.8个月（95%CI：69.794～79.806），明显长于对照组患者的 56.1个月（95%CI：53.208～58.992），差异有统计学意义（χ2=83.282，P＜0.01）；观察组患者的中位OS为 121.7个月（95%CI：120.934～122.526），明显长于对照组患者的 95.7个月（95%CI：94.629～96.771），差异有统计学意义（χ2=104.345，P＜0.01）。（图1、图2）

图1 对照组（n=80）和观察组（n=80）乳腺癌腺体切除术后HER 2阳性患者的PFS曲线

图2 对照组（n=80）和观察组（n=80）乳腺癌腺体切除术后HER 2阳性患者的OS曲线

3 讨论

近年来，中国乳腺癌的发病率和病死率均呈上升趋势，严重威胁女性的生命健康[8-10]。随着临床诊断和治疗技术的不断发展，乳腺癌诊断率明显提高，为临床乳腺癌的治疗提供决策参考。目前，手术治疗仍是早期、进展期乳腺癌的首选治疗手段。随着各类整形技术的不断发展，乳腺癌患者对手术治疗的接受度明显提升。但乳腺癌的病情十分复杂，单纯手术治疗的复发率较高，乳腺癌围手术期一般采取放化疗等综合治疗模式，有助于降低患者术后复发率，辅助提高手术疗效。但部分患者在接受乳腺癌腺体切除术后，HER2仍呈阳性表达，患者往往预后较差、复发风险较高，且目前常规放化疗方法对这类患者的疗效不佳[11]。

曲妥珠单抗是针对HER2原癌基因的靶向抗肿瘤药物，可明显延长乳腺癌腺体切除术后HER2阳性患者的生存期[12-13]。曲妥珠单抗能够直接作用于HER2受体的细胞外部，从而阻断HER2与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）异源二聚体的合成，可抑制蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）等相关酶的活性，使原癌基因丧失活性，从而抑制肿瘤细胞增殖和侵袭能力。研究显示，曲妥珠单抗可延长HER2阳性患者的生存期，并可将初治乳腺癌患者的复发率降低39%～52%[14-15]。因此，本研究旨在探讨化疗联合曲妥珠单抗治疗乳腺癌腺体切除术后HER2阳性患者的临床疗效。

本研究中，对照组患者接受化疗，观察组患者在常规化疗的基础上联合曲妥珠单抗靶向治疗，首次剂量为8 mg/kg，静脉滴注，随后给予维持剂量6 mg/kg，21天为1个周期。结果显示，治疗后，两组患者的HER2阳性程度均明显改善，且观察组患者的HER2阳性程度低于对照组患者，表明术后化疗能够在一定程度上降低HER2的阳性表达水平，联合曲妥珠单抗靶向治疗可进一步降低HER2的阳性表达水平。HER2 ECD是HER2的胞外域蛋白，曲妥珠单抗可直接抑制HER2 ECD的表达；CA153也是乳腺癌的重要血清标志物。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清HER2 ECD、CA153表达水平均明显低于本组治疗前，且观察组患者血清HER2 ECD、CA153表达水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明常规化疗联合曲妥珠单抗可明显抑制HER2 ECD、CA153的表达水平。此外，本研究患者均未发生Ⅲ～Ⅳ级不良反应，且观察组患者不良反应总发生率为17.50%，与对照组的13.75%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明化疗联合曲妥珠单抗安全可行，不会增加患者不良反应发生风险。为观察曲妥珠单抗对乳腺癌腺体切除术后HER2阳性患者的远期疗效，本研究对两组患者进行了为期11年的随访，结果表明，观察组患者的中位PFS和OS均明显长于对照组患者，表明曲妥珠单抗可有效延缓乳腺癌腺体切除术后HER2阳性患者的病情进展，延长患者总生存期。

综上所述，曲妥珠单抗可有效抑制乳腺癌腺体切除术后HER2阳性患者血清HER2 ECD、CA153的表达水平，可明显延长患者的生存期，临床疗效明显，且不增加患者的不良反应发生风险。