221例ⅢA/N2期非小细胞肺癌患者的预后因素分析△

许子宜，马迪，王守正，郝学志，邢镨元，应建明，李峻岭

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是发病率最高的肺癌类型，其中，ⅢA期NSCLC是局部晚期NSCLC的一种特殊类型，治疗效果并不理想，5年生存率仅为15%～23%[1]。ⅢA/N2期NSCLC的病理特征及预后都有其特殊性和异质性。对于可切除的ⅢA/N2期NSCLC，目前公认的治疗方案为手术治疗联合术后辅助化疗或放疗，但患者的生存预后受多方面因素影响[2-3]。除了TNM分期外，其治疗方式（包括手术治疗、术后单纯化疗或联合放化疗等辅助治疗、其他辅助治疗）、病理特征（包括胸膜转移、微乳头结构、有无脉管瘤栓）等，均可能影响患者的生存和预后[4-7]。驱动基因如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突变阳性也可成为NSCLC患者生存预后的影响因素，为NSCLC的治疗带来新的前景和挑战[8]。大型Ⅲ期临床研究提示，手术联合术后辅助化疗或放化疗较单纯手术可延长患者的生存期，提示了术后辅助治疗的重要性[9-10]。术前新辅助化疗的生存获益尚不明确，并未成为ⅢA期NSCLC的常规推荐治疗[11]。本研究通过分析行手术治疗的ⅢA/N2期NSCLC患者的临床资料、无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS）预后指标，探讨治疗方案及各临床特征与ⅢA/N2期NSCLC预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2015年1月中国医学科学院肿瘤医院收治的经手术治疗的ⅢA/N2期NSCLC患者共269例。纳入标准：①根据国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）制定的第7版TNM分期标准[12]为ⅢA期NSCLC初治患者；②术后病理根据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版[13]淋巴结分期为N2期；③术前评估未见明显远处转移；④行解剖性肺叶切除和系统性淋巴结清扫术；⑤临床资料和随访资料完整，包括患者的性别、年龄、吸烟史、家族史、美国东部肿瘤组织体力状况评分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）、临床分期、术中病理结果、基因突变类型、术后辅助治疗方案和随访记录。排除标准：①术后30天内死亡；②既往有其他恶性肿瘤病史；③合并其他严重疾病或并发症、术前发现远处转移者。根据纳入和排除标准，本研究共排除NSCLC患者48例，共221例患者纳入分析，其中，男性111例，女性110例；年龄30～83岁，中位年龄为57岁；有敏感基因突变者89例（术后接受单纯化疗者28例，术后接受化疗联合放疗者41例，术后未进行辅助治疗者20例），无敏感基因突变者132例（术后接受单纯化疗者70例，术后接受化疗联合放疗者38例，术后未进行辅助治疗者24例）（表1）。

表1 221例ⅢA/N2期NSCLC患者的基本临床特征

1.2 随访方法

采用门诊、电话等方式对所有患者进行随访，随访内容包括术后辅助治疗方式、复发及死亡日期等；随访日期以手术结束日开始计算，随访截止日期为2018年8月7日，中位随访时间为47.5个月（3.2～55.2个月）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；Kaplan-Meier法绘制无病生存曲线和总生存曲线，并获得相应的95%可信区间（confidence interval，CI），生存率的比较采用Log-rank检验；采用Cox比例风险模型分析ⅢA/N2期NSCLC患者DFS和OS的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存分析

截至随访结束，221例ⅢA/N2期NSCLC患者中，143例（64.7%）患者复发，84例（38.0%）患者死亡；中位DFS为31.0个月（95%CI：22.577～39.423）；1年生存率为93.2%，3年生存率为74.2%。

2.2 术后辅助治疗方式对ⅢA/N 2期NSCLC患者生存情况的影响

术后行放化疗患者的中位DFS为47.0个月（95%CI：36.327～57.673），长于术后行单纯化疗患者的24.3个月（95%CI：16.098～32.545）和术后未接受任何治疗患者的 12.0个月（95%CI：1.371～22.700），3组比较，差异有统计学意义（χ2=12.151，P=0.002）。术后行放化疗患者的平均OS为50.6个月（95%CI：47.551～53.669），明显长于术后行单纯化疗患者的45.4个月（95%CI：41.896～48.930）和术后未接受任何治疗患者的39.7个月（95%CI：33.818～45.615），3组比较，差异有统计学意义（χ2=10.749，P=0.005）。术后行放化疗患者的中位DFS和平均OS均较术后未接受任何治疗的患者明显延长，差异均有统计学意义（中位DFS：HR=0.502，95%CI：0.315～0.801，P=0.004；平均OS：HR=0.390，95%CI：0.218～0.696，P=0.001）。术后行单纯化疗患者的中位DFS和平均OS与术后未接受任何治疗的患者比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（图1、图2）

图1 术后行单纯化疗（n=98）、术后行放化疗（n=79）及术后未接受任何治疗（n=44）ⅢA/N 2期NSCLC患者的无病生存曲线

图2 术后行单纯化疗（n=98）、术后行放化疗（n=79）及术后未接受任何治疗（n=44）ⅢA/N 2期NSCLC患者的总生存曲线

2.3 淋巴结转移站数对ⅢA/N 2期NSCLC患者生存情况的影响

单站淋巴结转移患者术后平均OS为50.0个月（95%CI：46.659～53.338），明显长于多站淋巴结转移患者的 43.8个月（95%CI：40.649～46.909），差异有统计学意义（χ2=7.735，P=0.006）（图3）；单站淋巴结转移患者术后中位DFS为35.6个月（95%CI：17.892～53.323），与多站淋巴结转移患者的30.7个月（95%CI：16.341～45.099）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（图4）。

2.4 ⅢA/N 2期NSCLC患者术后DFS、OS的影响因素分析

图3 单站淋巴结转移（n=95）和多站淋巴结转移（n=126）ⅢA/N 2期NSCLC患者的总生存曲线

图4 单站淋巴结转移（n=95）和多站淋巴结转移（n=126）ⅢA/N 2期NSCLC患者的无病生存曲线

Cox单因素分析结果显示，术后接受放化疗可以明显延长ⅢA/N2期NSCLC患者的DFS和OS，年龄、ECOG PS评分、淋巴结转移站数均与ⅢA/N2期NSCLC患者术后平均OS有关。分别以DFS、OS为因变量，预后相关的影响因素为自变量，纳入ECOG PS评分、淋巴结转移站数、脏层胸膜转移情况、脉管瘤栓、微乳头结构、敏感基因突变情况和术后辅助治疗等进行Cox多因素回归分析，结果显示，术后辅助治疗是ⅢA/N2期NSCLC患者术后DFS的独立影响因素；年龄、ECOG PS评分、淋巴结转移站数和术后辅助治疗是ⅢA/N2期NSCLC患者术后OS的独立影响因素。（表2）

2.5 有敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者术后DFS、OS的影响因素分析

89例有敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者的中位DFS为29.6个月（95%CI：17.577～41.709）。Cox单因素分析结果显示，不同年龄、性别、ECOG PS评分、吸烟史、家族史、微乳头结构、脏层胸膜转移情况、脉管瘤栓情况、淋巴结转移情况的有敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者术后DFS和OS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。术后行放化疗、术后行单纯化疗、术后未接受任何治疗的有敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者的中位DFS分别为33.5个月（95%CI：17.954～48.975）、26.4个月（95%CI：23.276～29.438）、17.0个月（95%CI：3.105～30.966），3组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后行放化疗、术后行单纯化疗、术后未接受任何治疗的有敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者的平均OS分别为47.8个月（95%CI：43.659～51.966）、50.1个月（95%CI：46.370～53.876）、48.6个月（95%CI：42.565～54.560），3组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.6 无敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者术后DFS、OS的影响因素分析

132例无敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者 的 中 位 DFS为36.6个 月（95%CI：24.532～48.610）。Cox单因素分析结果显示，在无敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者中，单站淋巴结转移患者的中位DFS较多站淋巴结转移患者延长（11.3个月vs6.9个月，OR=0.61，95%CI：0.39～0.96，P=0.03），平均OS也较多站淋巴结转移患者延长（48.7个月vs40.1个月，OR=0.46，95%CI：0.25～0.84，P=0.01）；术后行放化疗患者的中位DFS较术后未接受任何治疗的患者明显延长（54.4个月vs31.8个月，OR=0.37，95%CI：0.18～0.73，P＜0.01），平均OS也较术后未接受任何治疗的患者明显延长（52.9个月vs31.8个月，OR=0.15，95%CI：0.06～0.38，P＜0.01）。术后行单纯化疗患者的平均OS较术后未接受任何治疗的患者明显延长（43.0个月vs31.8个月，OR=0.49，95%CI：0.27～0.91，P=0.02）；但中位DFS与术后未接受任何治疗的患者比较，差异无统计学意义（28.5个月vs25.1个月，OR=0.82，95%CI：0.46～1.44，P=0.48）。Cox多因素分析结果显示，ECOG PS评分、术后辅助治疗和淋巴结转移站数是无敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者术后DFS、OS的独立影响因素；年龄是无敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者术后OS的独立影响因素。（表4）

表2 221例ⅢA/N 2期NSCLC患者术后DFS、OS影响因素的Cox比例风险模型分析

表3 89例有敏感基因突变的ⅢA/N 2期NSCLC患者DFS、OS影响因素的单因素分析

表4 132例无敏感基因突变的ⅢA/N 2期NSCLC患者DFS、OS影响因素的Cox比例风险模型的分析

3 讨论

ⅢA/N2期NSCLC的治疗方案及生存预后一直广受临床关注，可切除ⅢA/N2期NSCLC术后辅助治疗的选择对患者生存的影响同样需要重视。ⅢA/N2期NSCLC患者接受术后化疗是否对生存有益尚存在争议。有研究认为，根治术后N2期NSCLC患者行术后化疗可有生存获益[13]；也有研究表明，术后化疗获益与淋巴结转移的数量无关[14]。Ⅲ期临床试验ANITA研究发现，ⅠB～ⅢA期NSCLC患者术后使用长春瑞滨联合顺铂辅助化疗的中位生存期为65.7个月，长于安慰剂组患者的43.7个月（P=0.017），且长春瑞滨联合顺铂辅助化疗在Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者中效果更明显；对该试验中后续接受术后化疗的患者进行研究发现，术后接受放化疗或仅行放疗均可显著改善患者生存情况[9-10]。有基因突变的NSCLC患者的预后较无基因突变的患者更差，EGFR、ALK等驱动基因突变可影响治疗效果[15]。本研究结果显示，术后辅助放化疗可以改善ⅢA/N2期NSCLC患者术后的DFS和OS，但术后辅助放化疗在有敏感基因突变患者中并未延长患者的无复发生存或远期生存，而在无敏感基因突变组，术后辅助放化疗对患者的无复发生存和远期生存均带来显著获益，结合既往的研究结果可以推断敏感基因突变的ⅢA/N2期NSCLC患者接受术后辅助化疗和放化疗的效果有限，并不能显著改善患者的生存情况。对于有敏感基因突变的肺癌患者需要采取更有效的辅助治疗以改善患者术后生存情况。虽然靶向治疗在ⅢA/N2期NSCLC患者中的应用已有部分研究证明疗效显著，提示在驱动基因阳性患者中使用靶向药物作为一线治疗可能与化疗疗效相当[16-17]，但其疗效有待进一步研究和随访，且本研究中未有患者接受术后靶向治疗，因此需要进一步行前瞻性研究验证。

ⅢA/N2期NSCLC生存预后的差异主要源于N2淋巴结转移的异质性。肺门及纵隔淋巴结转移情况是影响NSCLC预后的重要因素之一，包括转移淋巴结的解剖位置、数量和状态等[5-6]。美国胸内科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）临床诊疗指南将ⅢA/N2期病理淋巴结转移情况分为以下4种：ⅢA1期，指最后的术后病理标本中偶然发现的纵隔淋巴结转移；ⅢA2期，指术中冰冻病理发现的单站纵隔淋巴结转移；ⅢA3期，指术前分期发现的单站或多站淋巴结转移，包括使用纵隔镜、其他淋巴结活检或正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）/电子计算机断层扫描（CT）扫描；ⅢA4期，指巨块或固定的多站N2淋巴结转移[18]。但本研究纳入的患者N2淋巴结转移情况均同时由术中冰冻病理发现及术后病理证实，故本研究仅根据N2淋巴结转移站数分层，分析单站及多站淋巴结转移对N2期NSCLC预后的影响。近年来，国内外文献均有报道N2单站淋巴结转移NSCLC患者较多站淋巴结转移患者的预后好[19-20]。本研究结果显示，多站淋巴结转移是ⅢA/N2期NSCLC患者术后OS的独立影响因素，同样支持N2期NSCLC是一种有异质性的疾病，单站N2淋巴结转移和多站N2淋巴结转移的患者术后远期预后差异显著，有必要分层制订不同的治疗方案。本研究结果还显示，术后放化疗可明显延长患者术后DFS和OS，是ⅢA/N2期患者术后复发和远期生存的独立影响因素，术后化疗可延长患者术后OS，因此ⅢA/N2期NSCLC患者更应接受术后放疗乃至术后放化疗。

术后病理结果中的特殊结构可能与患者术后的预后相关。微乳头结构是指游离的中央缺乏纤维血管的细胞簇，Amin等[21]首次提出伴有微乳头结构的肺腺癌，并认为其更容易发生远处转移。因其具有侵袭性、更容易发生淋巴结转移和早期转移，2011年IASLC/ATS/ERS组织认为其与不良预后相关，建议将其单独归为一个病理类型[22]。尽管有较多研究结果认为，对含微乳头结构的肺腺癌行早期根治性切除仍不能避免其高复发和较差的预后，但本研究并未在基因突变亚组或无基因突变亚组发现微乳头结构对DFS或OS有显著影响。这可能是由于本研究样本量小或标本处理方式的不同造成偏差。其他特征性病理结构如脉管瘤栓和胸膜侵犯也被认为与早期肺腺癌的不良预后相关[23]，但在本研究中并未发现二者与DFS或OS有显著联系，究其原因可能与肺癌分期和样本量有关。

除了手术及放化疗联合治疗，靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗Ⅲ期NSCLC的研究也正在开展，初步数据提示良好的生存获益，这为今后ⅢA/N2期NSCLC患者的治疗提供新的方案选择，也为更多的临床研究提供了思路。

综上所述，ⅢA/N2期NSCLC患者异质性明显，多站淋巴结转移是影响患者术后远期生存的独立危险因素，术后行放化疗可延长远期生存时间，故推荐完全切除术后积极进行放化疗等辅助治疗。由于本研究是回顾性研究，随访过程中可能出现偏差，结果的准确性不如随机对照临床研究，且治疗方式无严格控制分组，结果的可靠性受影响。同时，本研究中的患者并未达到中位OS，5年生存率仍待进一步随访，长期预后及其影响因素仍有待分析。但回顾性结果仍为临床实际工作有积极的提示意义，同时可能为下一步开展多中心前瞻性随机对照研究的方案设计提供思路。