慢性乙型肝炎病毒感染孕妇产后ALT异常相关影响因素分析

农村立 郭堑 韦秋芳 黄金丽 彭雪寒

【摘要】 目的 探讨慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染孕妇产后丙氨酸氨基转移酶（ALT）异常的相关影响因素。方法 回顾性分析476例慢性HBV感染孕妇的临床资料， 对孕妇的年龄、产次、分娩方式、乙型肝炎e抗原（HBeAg）表达情况、乙型肝炎病毒的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）载量、孕期ALT情况与产后ALT异常进行相关性分析， 通过单因素分析和多因素分析确定产后ALT异常的相关危险因素。结果 相关因素分析显示， 孕期ALT异常和HBeAg阳性与阻断组中产后ALT异常呈正相关（r=0.604、0.275， P=0.000、0.000<0.05）;治疗组中未发现具有统计学意义的相关因素;孕期ALT异常， 基线HBV DNA和HBeAg阳性与无治疗组中产后ALT异常呈正相关（r=0.846、0.216、0.119， P=0.000、0.000、0.026<0.05）;孕期ALT异常， 基线HBV DNA和HBeAg阳性与所有三组中产后ALT异常呈正相关（r=0.736、0.148、0.125， P=0.000、0.001、0.006<0.05）。多因素Logistic回归分析显示， 阻断组中与产后ALT异常相关的独立影响因素是孕期ALT异常（预测准确率90.2%， 模型拟合χ2=44.190， P=0.000<0.05）;无治疗组中的独立影响因素是孕期ALT异常（预测准确率95.8%， 模型拟合χ2=148.821， P=0.000<0.05）;所有三组的独立影响因素是孕期ALT异常、基线HBV-DNA和HBeAg阳性（预测准确率94.3%， 模型拟合χ2=212.279， P=0.000<0.05）。结论 对于孕期肝功能异常， 高病毒载量、HBeAg阳性的慢性HBV感染孕妇， 产后应该严密随访肝功能和HBV-DNA载量， 必要时给予抗病毒治疗。

【关键词】 乙型肝炎病毒;丙氨酸氨基转移酶;妊娠;母婴传播;相关影响因素

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.21.031

對于慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染孕妇产后丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase， ALT）异常的相关影响因素较为复杂[1]， 尤其是对于需要接受核苷类药物进行孕期乙肝母婴阻断的人群， 治疗时间和停药时机是否影响产后ALT异常值得进一步研究[2， 3]。为此本文选取476例慢性HBV感染孕妇， 分析慢性HBV感染孕妇产后ALT异常的相关影响因素。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 回顾性分析2015年1月～2018年6月在广西医科大学第四附属医院产检、分娩并完成产后随访24周的慢性HBV感染孕妇的临床资料。所有孕妇均为慢性HBV感染患者， 诊断均符合我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》诊断标准[4]， 并排除合并下列疾病：甲型、丙型、戊型等其他肝炎病毒感染， 酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、肝硬化、原发性肝癌、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等其他疾病。患者年龄22～40岁， 平均年龄（29.76±3.84）岁。根据患者是否接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗和抗病毒治疗的目的分为阻断组（164例）、治疗组（48例）与无治疗组（264例）， 阻断组以阻断为目的仅孕中晚期服用抗病毒药物[5]， 治疗组以治疗慢性乙型肝炎为目的产后继续服用抗病毒药物[4]， 无治疗组孕期及产后未接受抗病毒治疗。

1. 2 方法 收集所有慢性HBV感染孕妇的临床资料， 包括性别、年龄、产次、分娩方式， 随访期间检测患者的肝功能， 肾功能， 肌酶指标， HBV-DNA定量， HBV血清标志物。

1. 2. 1 随访管理 符合纳入条件的慢性HBV感染孕妇， 孕12周产检建卡时检测HBV血清标志物、HBV-DNA载量和肝功能， 随后每4周随访检查肝功能、HBV-DNA载量， 持续至产后24周。

1. 2. 2 核苷（酸）类似物药物的应用 对于HBV-DNA≥106 IU/ml的慢性HBV感染孕妇， 根据个人意愿选择在孕24周接受替比夫定（telbivudine， LdT）或替诺福韦（tenofovir disoproxil fumarate， TDF）阻断治疗， 服药至分娩， 产后停药正常母乳喂养。对于低病毒载量（HBV-DNA<106 IU/ml）则不予以抗病毒干预。对于以治疗慢性乙型肝炎为目的慢性HBV感染孕妇， 孕期及产后均服用LdT或TDF接受抗病毒治疗， 产后无母乳喂养。

1. 2. 3 分娩管理 由产科根据孕妇情况决定分娩方式;新生儿出生后立刻转移至复苏台， 迅速脱离污染环境， 彻底清除体表的血液、粘液和羊水;处理脐带前再次清理脐带表面的血液等污染物后按照操作规程安全断脐。

1. 2. 4 婴儿免疫 婴儿出生6 h内在大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射乙肝免疫球蛋白 200 IU;同时在另一侧大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射重组酵母乙肝疫苗10 μg， 在婴儿1个月龄， 6个月龄分别注射第2针和第3针重组酵母乙肝疫苗各10 μg。

1. 3 检测方法 采用Roche Modular ISE DP全自动生物化学分析仪检测血清生化学指标;采用上海新波生物技术有限公司的时间分辨荧光检测仪检测HBV血清标志物， 试剂由苏州新波生物技术有限公司生产;采用PCR荧光探针法测定HBV-DNA定量， 检测仪器为美国ABI 7300型实时荧光定量PCR仪， 试剂由中山大学达安基因股份有限公司生产。

1. 4 观察指标 比较三组孕妇随访期间的临床资料、孕期及产后ALT异常情况， 分析产后ALT异常相关因素及独立影响因素。

1. 5 统计学方法 采用SPSS15.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 计数资料以率（%）表示， 组间均数比较采用方差分析， 变量间相关密切程度采用相关分析， 多因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 三组孕妇随访期间的临床资料比较 三组年龄、初产比例、顺产比例、孕期平均ALT水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;三组基线HBV-DNA水平、HBeAg阳性比例、产后平均ALT比较， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 三组孕妇孕期及产后ALT异常情况 阻断组孕期ALT异常11例（6.71%）， 产后ALT异常27例（16.46%）;治疗组孕期ALT异常1例（2.08%）， 产后ALT异常2例（4.17%）;无治疗组孕期ALT異常42例（15.91%）， 产后ALT异常43例（16.29%）。三组孕期ALT异常比例比较， 差异具有统计学意义（P<0.05）;三组产后ALT异常比例比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。

2. 3 产后ALT异常相关因素分析 相关因素分析显示， 孕期ALT异常和HBeAg阳性与阻断组中产后ALT异常呈正相关（r=0.604、0.275， P=0.000、0.000<0.05）;治疗组中未发现具有统计学意义的相关因素;孕期ALT异常， 基线HBV DNA和HBeAg阳性与无治疗组中产后ALT异常呈正相关（r=0.846、0.216、0.119， P=0.000、0.000、0.026<0.05）;孕期ALT异常， 基线HBV DNA和HBeAg阳性与所有三组中产后ALT异常呈正相关（r=0.736、0.148、0.125， P=0.000、0.001、0.006<0.05）。

2. 4 产后ALT异常多因素分析 多因素Logistic回归分析显示， 阻断组中与产后ALT异常相关的独立影响因素是孕期ALT异常（预测准确率90.2%， 模型拟合χ2=44.190， P=0.000<0.05）;无治疗组中的独立影响因素是孕期ALT异常（预测准确率95.8%， 模型拟合χ2 =148.821， P=0.000<0.05）;所有三组的独立影响因素是孕期ALT异常， 基线HBV-DNA和HBeAg阳性（预测准确率94.3%， 模型拟合χ2=212.279， P=0.000<0.05）。见表2。

3 讨论

有研究表明， 对于高病毒载量的慢性HBV感染孕妇在妊娠中晚期接受抗病毒治疗不仅安全有效， 还可降低围生期新生儿感染HBV的风险， 有望实现乙肝母婴零传播。但对于妊娠中晚期短期的抗病毒治疗是否会导致产后肝功能异常风险增加存在争议[5]。

本研究发现， 不论孕期是否接受抗病毒治疗， 孕期肝功能异常是与产后肝功能异常相关的重要独立影响因素， 同时还与孕妇的HBV-DNA载量和HBeAg阳性相关， 提示孕期肝功能异常、高病毒载量和HBeAg阳性是导致慢性HBV感染孕妇产后肝功能异常的危险因素。

分组观察不同抗病毒方式对于产后肝功能的影响， 对于需要长期接受抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇不论孕期还是产后， 发生肝功能异常的比例（2.08% VS 4.17%）都偏低， 提示抗病毒治疗能够为慢性HBV感染孕妇在孕期和产后维持肝功能正常上获得益处。而在妊娠中晚期以乙肝母婴阻断为目的短期抗病毒治疗， 孕期发生肝功能异常的比例（6.71%）较低， 产后停药发生肝功能异常的比例（16.46%）有所增加， 但与未接受抗病毒治疗的产后肝功能异常发生率（16.29%）相当（P=0.492>0.05）， 提示妊娠中晚期短期抗病毒治疗并未明显增加慢性HBV感染孕妇产后肝功能异常的风险， 同时有助于提高妊娠中晚期肝功能正常的比例。

综上所述， 慢性HBV感染孕妇孕期肝功能异常是预测产后肝功能异常的重要危险因素， 尤其对于高病毒载量、HBeAg阳性的慢性HBV感染， 产后应该严密随访肝功能和HBV-DNA载量， 必要时给予抗病毒治疗。

参考文献

[1] 沈瑶， 张晓慧， 陈煜. 乙型肝炎母婴阻断现行方案的争议和应重视的问题. 临床肝胆病杂志， 2015， 31（4）：157-160.

[2] 贾涛， 王锐. 乙型肝炎病毒母婴阻断研究进展及对策. 中华预防医学杂志， 2016， 50（2）：197-200.

[3] 中华医学会肝病学分会， 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）. 中华肝脏病杂志， 2015， 23（12）：888-905.

[4] 中华医学会妇产科学分会产科学组. 乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（第1版）. 中华围产医学杂志， 2015， 18（5）：321-325.

[5] 乙型肝炎病毒感染女性生育管理委员会. 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识. 中华实验和临床感染病杂志（电子版）， 2014， 8（1）：104-107.

[收稿日期：2019-04-18]