肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌的耐药性与抗菌药物使用强度的相关性分析

葛学顺 ，葛倩倩 ，陶晓军 ，陈维开 ，张霞 ，陆正民 ，孙悦 ，冯晓鸿 ，姚红莹

(1.高邮市人民医院，江苏 高邮 225600；2.浙江财经大学，浙江 杭州310018)

肠杆菌科细菌引起感染在临床有不断增加的趋势，同时也是医院感染的主要病原体，在肠杆菌科细菌感染中以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌为主，是社区获得性泌尿道感染和肺部感染的最常见的病原体，也是引起医院导管相关性血流感染、泌尿道感染（包括导尿管相关性感染）、手术部位感染以及医院获得性肺炎的常见病原体[1-3]。细菌产生耐药的原因有二，一是抗菌药物使用造成的选择性压力，二是耐药菌的传播[4]。为了及时了解本地区的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌耐药性的变迁与抗菌药物使用强度（antimicrobial use density，AUD）的关系，本文分析了某三级综合医院从2015年下半年开始在全院进行抗菌药物专项整治，研究分离在进行专项整治前后（2014-2017年）肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的耐药性和抗菌药物使用强度以及二者相关性，目的为了预防耐药菌在医院产生与传播，为临床合理使用抗菌药物提供相应的依据。

1 资料与方法

1.1 菌株来源 收集2014年1月1日-2017年12月31日住院患者所分离的菌株，对同一患者相同标本中多次分离相同菌株进行剔除；其中肺炎克雷伯菌855株、大肠埃希菌1939株。

1.2 菌株鉴定与药敏试验 临床分离所送检的标本按《全国临床检验操作规程》进行分离、培养，用西门子MicroScan walkAway 96 plus全自动细菌鉴定及药敏分析仪的配套鉴定板和试剂进行菌种鉴定与药敏试验。质控菌株分别为肺炎克雷伯菌ATCC700603，大肠埃希菌ATCC25922，铜绿假单胞菌ATCC27853，金黄色葡萄球菌ATCC29213，由中国药品生物品鉴定所提供。2014年、2015年、2016年和2017年细菌药敏分别按照美国临床实验室标准化委员会 （CLSI）的2013年版、2014年版、2015年版和2016年版为判断标准。

1.3 抗菌药物统计指标 以年为统计单位，统计2014-2017年每年本院的头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星和亚胺培南的消耗量。限日日剂量（defined daily dose，DDD）根据 WHO 推荐的抗菌药物ATC/DDD分类（2014年版）计算；用药频度（DDDs）=抗菌药物总消耗量/DDD；抗菌药物使用强度antimicrobial use density（AUD）是平均每日每百位床位日所消耗抗菌药物的DDD数，既AUD=DDDs/100人天。

1.4 数据统计及处理 应用SPSS 20.0进行统计分析，细菌耐药性采用χ2检验，P≤0.05为差异有统计学意义，评价细菌耐药性与抗菌药物强度的相关性采用Spearman相关性分析进行分析，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 细菌耐药性干预前后变化趋势 2014-2017年肺炎克雷伯菌对头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐药率分别从2014年的38.4%、23.3%下降至2017年的22.2%、11.4%，P值分别为0.005、0.032，差异均有统计学意义，对亚胺培南的的耐药率下降趋势不明显，P=0.58，对左氧氟沙星的耐药率没有下降趋势，见表1。2014-2017年大肠埃希菌对头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐药率分别从2014年的49.3%、17.7%下降至2017年的27.9%、3.6%，差异均有统计学意义，对亚胺培南和左氧氟沙星的耐药率下降趋势不明显，P值分别为0.395、0.173，见表2。

2.2 抗菌药物使用情况 2014年住院患者的DDDs在106.2 DDDS/100人天，从2015年下半年开始在全院进行抗菌药物专项整治，2015年住院患者的DDDs在96.9 DDDS/100人天，2016年住院患者的DDDs在54.3 DDDS/100人天，2017年住院患者的DDDs在38.7 DDDS/100人天，抗菌药物的AUD从2015年开始有逐年下降的趋势，头孢他啶的AUD从2014年的4.23下降到2017年的1.74，哌拉西林他唑巴坦的AUD从2014年的2.91下降到2017年的1.44，左氧氟沙星的AUD从2014年的9.62下降到2017年的3.73，亚胺培南的AUD从2014年的1.29下降到2017年的1.07，见表3。

表1 2014-2017年肺炎克雷伯菌对抗菌药物耐药性变化趋势（%）

表2 2014-2017年大肠埃希菌对抗菌药物耐药性变化趋势（%）

表3 2014-2017年AUD变化趋势（DDDs/100人天）

2.3 抗菌药物的AUD与细菌耐药率相关性 抗菌药物专项整治前后的2014-2017年肺炎克雷伯菌对头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星和亚胺培南的AUD与其耐药性相关性分析，结果见表4。肺炎克雷伯菌对头孢他啶的耐药率与头孢他啶使用强度呈正相关（r=0.993，P=0.007），肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率与亚胺培南使用强度呈正相关（r=0.975，P=0.025），均具有显著性相关性；肺炎克雷伯菌对哌拉西林他唑巴坦和左氧氟沙星的AUD与其耐药率相关系数均无统计学意义（P＞0.05）。头孢他啶和亚胺培南的AUD与肺炎克雷伯菌的耐药率关系见图1-图2。

表4 抗菌药物AUD与肺炎克雷伯菌耐药率的相关性

抗菌药物专项整治前后的2014-2017年大肠埃希菌对头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星和亚胺培南的AUD与其耐药性相关性分析，结果见表5。大肠埃希菌对头孢他啶的耐药率与头孢他啶使用强度呈正相关（r=0.995，P=0.005），大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率与亚胺培南使用强度呈正相关 （r=0.951，P=0.049），P 均小于0.05，都具有显著性相关性；大肠埃希菌对哌左氧氟沙星和亚胺培南的AUD与其耐药率相关系数均无统计学意义（P＞0.05）。头孢他啶和亚胺培南的AUD与大肠埃希菌的耐药率关系见图3-图4。

图1肺炎克雷伯菌对头孢他啶耐药率与头孢他啶使用强度的相关性

图2肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率与亚胺培南使用强度的相关性

表5 抗菌药物AUD与大肠埃希菌耐药率的相关性

图3大肠埃希菌对头孢他啶耐药率与头孢他啶使用强度的相关性

3 讨论

图4大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦耐药率与哌拉西林他唑巴坦使用强度的相关性

细菌对抗菌药物产生耐药的问题已经成为世界性的难题，在中国尤为严重，细菌耐药性有逐年增长趋势[5-7]。细菌产生耐药的原因有抗菌药物的选择压力和耐药菌的传播[4]。抗菌药物的合理运用可以提高感染性疾病的诊疗水平，减缓细菌耐药发生的重要因素[8]，也是提高医疗质量和患者安全的重要保障。

本研究结果显示，本院从2015年下半年开始进行抗菌药物专项整治，2014年和2015年的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌对抗菌药物耐药率与2014年、2015年CHINET细菌耐药监测网数据相比，普遍略高于全国平均水平[5，6]，而抗菌药物专项整治后的2016年和2017年其耐药率与CHINET细菌耐药监测网数据相比，普遍低于全国平均水平[5-7]。2014-2017年肺炎克雷伯菌对头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐药率分别从2014年的38.4%、23.3%下降至2017年的22.2%、11.4%，对亚胺培南的耐药率下降趋势不明显，对左氧氟沙星的耐药率没有下降趋势。2014-2017年大肠埃希菌对头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐药率分别从2014年的49.3%、17.7%下降至2017年的27.9%、3.6%，对亚胺培南和左氧氟沙星的耐药率下降趋势不明显。通过进行抗菌药物专项整治，肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌对抗菌药物耐药率基本上有不同程度的下降趋势。

本研究采用AUD对本院住院患者在抗菌药物的广度、强度中暴露情况进行评价[9，10]。2014年住院患者的 DDDs在106.2 DDDS/100人天，从2015年下半年开始在全院进行抗菌药物专项整治，2015年住院患者的DDDs在96.9 DDDS/100人天，2016年住院患者的DDDs在54.3 DDDS/100人天，2017年住院患者的DDDs在38.7 DDDS/100人天，抗菌药物的AUD从2015年开始有逐年下降的趋势。通过进行抗菌药物专项整治使临床抗菌药物使用更趋于合理。

有研究显示，细菌对抗菌药物的耐药性与该抗菌药物的大量使用具有相关性[11-14]。本研究显示，抗菌药物专项整治前后的2014-2017年肺炎克雷伯菌对头孢他啶的耐药率与头孢他啶使用强度呈正相关（r=0.993，P=0.007），肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率与亚胺培南使用强度呈正相关（r=0.975，P=0.025），都具有显著性相关性；抗菌药物专项整治前后的2014-2017年大肠埃希菌对头孢他啶的耐药率与头孢他啶使用强度呈正相关 （r=0.995，P=0.005），大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率与亚胺培南使用强度呈正相关（r=0.951，P=0.049），都具有显著性相关性。因此通过加强抗菌药物的管理，加强临床医生的培训与教育，从而使临床抗菌药物的使用更加趋于合理，是在抗菌药物筛选的压力下预防耐药菌产生的主要防控措施[9，13-15]。但本研究也发现：肺炎克雷伯菌对哌拉西林他唑巴坦和左氧氟沙星的AUD与其耐药率不相关，大肠埃希菌对哌左氧氟沙星和亚胺培南的AUD与其耐药率不相关；这与Ogutlu A等[16]研究有相似之处，即细菌耐药性与抗菌药物使用强度相关性差异较大。探究其原因，细菌耐药性产生的原因比较多，影响因素也较多，临床上抗菌药物的不合理使用只是其主要原因之一[7]，但是临床上病人的来源差异和耐药质粒传播也是产生耐药菌的重要原因，由此有可能造成生态学偏倚而对本次研究有所影响。这些问题有待进一步探讨研究去解决。

总之，肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌耐药率在抗菌药物专项整治后随着抗菌药物使用量的下降均有不同程度的下降，由于抗菌药物不合理使用是细菌产生耐药性的主要原因之一，故通过加强抗菌药物合理使用监管，可以延缓细菌耐药性威胁，从而进一步提高医疗质量和保障患者安全。