162例头孢他啶致药品不良反应分析

蔡丽萍 曾忠荣 韩一波 梁建敏 广西北海市人民医院药剂科 536000

头孢他啶是第三代头孢菌素类抗生素，头孢他啶因具有较强的抗菌性、较广的抗菌谱、较小的毒性等优点，被广泛用于临床敏感菌株所导致的细菌感染。常见的不良反应主要为皮疹、皮肤瘙痒、静脉给药引起的静脉炎、腹泻、中枢神经系统损害等。为探讨头孢他啶致药品不良反应(Adverse Drug Reactions，ADR)发生特点及规律，通过对2012年1月—2021年12月我院上报国家药品不良反应监测系统的162例注射用头孢他啶致ADR报告进行整理、统计、分析，为临床合理及安全用药提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从2012年1月—2021年12月我院上报至国家药品不良反应监测网络的ADR病例报告中，检索得到可能为注射用头孢他啶所致的不良反应病例报告共162份，汇总分析162例静脉滴注注射用头孢他啶患者的用药情况，ADR发生以及转归情况。

1.2 方法 采用回顾性分析的研究方法,利用Excel软件从患者性别、年龄、ADR类型、ADR发生的时间、结果、转归、累及的器官/系统及临床表现等方面对上报的162例ADR报告进行分析。运用SPSS25.0统计软件对男性及女性ADR发生率进行χ2检验。

2 结果

2.1 ADR因果关系评价、程度分级及转归 162例报告中，ADR 关联性评价为“可能”3例(1.85%)，“很可能”158例(97.53%)，“肯定”1例(0.62%)。已知一般的报告133例，占82.10%；新的一般报告22例，占13.58%；已知严重报告3例，占1.85%；新的严重报告4例，占2.47%。严重报告合计7例，占4.32%；新的报告合计26例，占16.05%。162例ADR中,停用头孢他啶、对症治疗后均好转或痊愈, 其中122例(75.31%)痊愈；40例(24.69%)好转。

2.2 性别和年龄分布 162例注射用头孢他啶ADR病例报告中，男82例，女80例，男女比例为1∶0.98，差异无统计学意义(P>0.05)；年龄最小4个月，最大84岁，平均年龄(32.7±26.2)岁，详见表1。

表1 头孢他啶发生ADR患者的性别与年龄分布

2.3 ADR发生的时间分布 162例患者中发生ADR的最短时间为用药后5min；最长时间为8d。发生ADR的时间主要集中在输液过程中10min内(63例，38.89%)，详见表2。

表2 ADR发生时间分布

2.4 ADR累及的系统/器官及主要临床表现 162例报告共涉及ADR累及系统/器官及临床表现276例次。ADR 最多见的是皮肤及其附件损害180例次，其次是全身性反应26例次，神经系统损害24例次，胃肠损害15例次，呼吸系统损害10例次。详见表3。

表3 头孢他啶发生ADR涉及器官/系统及临床表现

3 讨论

头孢他啶因其具有抗菌活性强、抗菌谱广、低毒等优点，在临床上广泛应用。随之而来的ADR也成为公众关注的焦点。头孢他啶ADR发生率为11.43%[1]。本文162例不良反应中，严重不良反应占4.32%，新的严重不良反应占2.47%。文献报告发生头孢菌素不良反应的女性比男性多2～3倍[2]。对于儿童，头孢他啶致药品不良反应的男性比女性多两倍[3]。在本文报道的头孢他啶所致ADR中，男女比例分别为50.62%和49.38%，差异无统计学意义(P>0.05)。其年龄分布主要为幼儿期(1～4岁)及青壮年(15～44岁)。ADR发生的时间，有63.58%发生在输液过程中，27.78%发生在用药1d以后。

文献报道的头孢他啶引起的ADR主要以皮肤系统损害为主,主要临床表现为皮疹、红斑等[3]。在本文中，皮肤症状将近占头孢他啶引起ADR的2/3。最常受影响的器官是皮肤和附属物，主要表现为皮疹、瘙痒等。这与其他研究结果相近。本文162例不良反应中新的不良反应占16.05%，出现的如过敏性休克、发音困难，意识模糊，认知障碍、抽搐，失忆、多汗、呼吸急促，呼吸困难，气喘等，说明书均无相关描述，说明注射用头孢他啶说明书ADR信息更新比较滞后。其中过敏性休克为严重不良反应，本文中4例出现了过敏性休克。主要临床表现为胸闷、气促、呼吸困难，低血压或血压测不出，心率快，指脉氧低或测不出，有的还表现出局部或全身皮疹、皮肤潮红、瘙痒。其中3例是发生在第1次输液过程中的10～30min内，1例发生在用药第3天。头孢菌素过敏反应发生率为1%～5%[4]。头孢他啶致过敏性休克的症状，其机制可能是该药物进入机体，导致机体肥大细胞及嗜碱性细胞释放的炎症介质和细胞因子进入血液，引起血管收缩和舒张功能紊乱、毛细血管通透性增高，造成微循环淤血，血容量扩大，静脉回流量和心排出量急剧减少，血压降低，多个系统器官灌注不足，引起休克[5]。患者过敏体质用头孢他啶也易引起过敏性休克。因此临床应用头孢他啶时，需要仔细询问患者过敏史，对头孢他啶或其他头孢菌素类抗生素过敏者禁用本药，还应密切对使用头孢他啶的患者做好用药监护，同时需要做好抗休克急救准备。

文献报道注射用头孢他啶发生神经系统不良反应与患者的肾病史有关[6]。本文中共10例神经系统损害患者，5例为尿毒症期患者，2例为慢性肾脏病5期，1例为糖尿病肾病Ⅳ期。头抱他啶主要从肾脏以原型排出，肾功能正常的患者的血清半衰期为2.2h，中、重度肾功能损害者使用本药，半衰期延长，当肌酐清除率≤2ml/min时，半衰期可延长至14～30h。头孢他啶可以通过血脑屏障，由于其低亲脂性，在没有脑膜炎症的情况下，头孢他啶在脑脊液中的浓度很低。当脑膜有炎症时，脑脊液中的药物浓度可达4～20mg/L或更高的治疗浓度。但是在肾功能减退的患者中，头孢他啶排泄减少，尤其是肾功能衰竭会使血脑屏障受损，易导致头孢他啶在脑内蓄积，通过影响神经递质氨基丁酸活性，导致中枢神经系统中毒症状[7-8]。本文中8例肾衰竭患者给药剂量为1g bid、1g q8h或者2g bid。根据国家抗微生物治疗指南第2版[9]，头孢他啶推荐剂量：肌酐清除率在16～30ml/min，1g q24h；肌酐清除率在6～15ml/min，0.5g q24h；肌酐清除率<6ml/min，1g q24h，血液透析患者透析后给1g。本文的8例肾衰竭患者给药剂量偏大。文献研究头孢他啶引起神经系统损害表现是可逆的，停药后可完全消失，无后遗症状[10]。笔者观察到停用头孢他啶神经系统损害症状好转至痊愈，与文献报道一致。

综上所述，头孢他定引起的ADR可发生于各个年龄段，各个多发生在幼儿期(1～4岁)及青壮年(15～44岁),发生于给药后30min内,多累及皮肤和附属物，主要表现为皮疹、瘙痒。肾衰竭患者使用头孢他啶容易引起神经系统损害，应根据肾功能调整头孢他啶的使用剂量。头孢他啶可引起急性过敏性休克或迟性过敏性休克，因此需注意询问患者过敏

史，还应随时对使用头孢他啶的患者做好用药后的严密监护和抗休克急救准备。