不同剂量替加氟对肿瘤患者代谢及不良反应的影响

徐 琨

(郑州人民医院药学部，河南 郑州 450003)

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)为嘧啶类抗代谢药[1]，抗肿瘤作用主要是由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶核苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转化，从而抑制DNA的合成并可渗入mRNA中干扰其功能，影响蛋白质的合成,是临床治疗消化道肿瘤的首选药物[2-3]。但由于在化疗过程中产生较强的不良反应，影响患者的生活质量，现临床上多用其前体药物替加氟。替加氟是第2代5-Fu的衍生物，近几年，美国临床肿瘤学年会均有关于替加氟的临床试验报告[4-6]。替加氟半衰期为5～12 h，远比5-Fu的0.5 h 长，有较高的血药浓度，化疗指数是5-Fu的2倍，而不良反应却只有5-Fu的1/7～1/4，对免疫抑制亦较轻[7]。

本研究通过监测不同化疗方案患者体内替加氟及5-Fu血药浓度，结合化疗过程中出现的不良反应，推测不同用药剂量对药物代谢及不良反应的影响，为患者早期制定治疗方案，实现个体化用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 患者基本情况入组郑州人民医院肿瘤科在2018年9月至2019年4月收治的消化道肿瘤患者5例，其中男4例，女1例，年龄53～68岁，中位年龄58岁。所有患者均采取内镜技术治疗，术前经病理诊断或术后病理诊断确诊为消化道肿瘤，其中结肠癌2例(60.0%)、胃癌3例(40.0%)。入组时排除严重心、肺疾病患者，所有患者均知晓本治疗方案固有及潜在不良反应，均了解消化道穿孔风险，并签署知情同意书。患者基本情况见表1。

1.2 化疗方案患者P1:注射用奥沙利铂200 mg，静脉滴注，d1；替加氟1.0 g，静脉滴注，d1～5；21 d为1周期；共5周期。注射用奥沙利铂200 mg，静脉滴注，d1；替加氟1.0 g，静脉滴注，d1～3；替加氟0.8 g，静脉滴注，d4～5；21 d为1周期，共1周期。

表1 5例消化道肿瘤患者的基本情况及替加氟给药情况

注：校正剂量=平均单位体质量指数给药剂量×给药剂量/单位体质量指数给药剂量

患者P2: 第2周期方案：注射用奥沙利铂200 mg，静脉滴注，d1；替加氟1.0 g，静脉滴注，d1～5；21 d为1周期。第3周期方案：注射用奥沙利铂200 mg，静脉滴注，d1；替加氟0.8 g，静脉滴注，d1～5；21 d为1周期。

患者P3: 注射用奥沙利铂200 mg，静脉滴注，d1；替加氟1.0 g，静脉滴注，d1～5；21 d为1周期；共2周期。第2周期方案大体与前2周期相同，但因胃肠道反应，替加氟总剂量仅为1.8 g。由于胃肠道反应严重，第4、5周期调整用药方案：注射用奥沙利铂200 mg，静脉滴注，d1；5-Fu 0.6 g，静脉滴注，d1～5；21 d为1周期。

患者P4: 注射用奥沙利铂200 mg，静脉滴注，d1；替加氟1.0 g，静脉滴注，d1～5；21 d为1周期；共5周期。

患者P5: 注射用奥沙利铂150 mg，静脉滴注，d1；5-Fu 0.64 g静脉滴注，0.96 g持续静脉滴注22 h，d1～2；5-Fu 0.6 g，d1～5；亚叶酸钙300 mg，d1～2；14 d为1周期；共12周期。后予卡培他滨片1.0口服，2次/d，d1～14，21 d为1周期，共3周期。注射用盐酸伊立替康200 mg，静脉滴注，d1；替加氟1.1 g，静脉滴注，d1～5；21 d为1周期；共1周期。注射用培美曲塞二钠800 mg，静脉滴注，d1；顺铂20 mg，静脉滴注，d1～5；共2周期。注射用培美曲塞二钠800 mg，静脉滴注，d1；注射用奥沙利铂200 mg，静脉滴注，d2；共2周期。

1.3 替加氟及5-Fu血药浓度测定按照替加氟及5-Fu血药浓度测定方法测定血液中2种药物浓度[8]，并根据公式计算替加氟向5-Fu的转化率。转化率计算公式：转化率=血药浓度替加氟/血药浓度5-Fu×100。

1.4 观察并评定化疗过后患者不良反应将患者化疗后出现的不良反应按照WHO抗肿瘤药物急性及亚急性不良反应分级标准进行等级划分[9-10]：0度为0分，Ⅰ度为2分，Ⅱ度为4分，Ⅲ度为6分。计算5例患者最终不良反应总分。

1.5 统计学处理采用SPSS 16.0对不同替加氟剂量5例患者化疗后不良反应评分值进行单因素方差分析，对患者替加氟向5-Fu转化率进行统计学分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 不同剂量对替加氟代谢的影响

2.1.1 给药方案及血样收集情况 5例肿瘤患者按预先制定的试验方案恒速静脉滴注替加氟，d1～5，静脉输注时长240 min，平均单位体质量指数给药剂量0.0420 g·d-1，分别于每周期的第1、5天给药结束时立即采集静脉血5 mL，至肝素抗凝管，3 500 r·min-1离心后取上层血浆，置-70 ℃保存待测。本试验共采集患者P1第1～4周期血样标本，患者P2第2～3周期血样标本，患者P3第1～3周期血样标本，患者P4第1周期血样标本，患者P5第1～2周期血样标本，共24份血样标本。

2.1.2 替加氟及5-Fu血药浓度测定 根据公式检测并计算替加氟及5-Fu血药浓度。所有患者替加氟及5-Fu血药浓度见表2。

表2 5例患者替加氟及5-Fu血药浓度测定

2.1.3 不同剂量对替加氟向5-Fu转化率的影响 不同剂量替加氟化疗后对患者替加氟向5-Fu转化率无明显影响(P>0.05)。见表3。

表3 不同剂量对替加氟向5-Fu转化率影响的单因素方差分析结果

2.2 不同剂量对患者替加氟不良反应的影响患者在化疗过程中均出现不同程度的不良反应，其中常见的是胃肠道反应，多见恶心、呕吐等。患者P1化疗第2天，出现轻度胃肠道反应，并在奥沙利铂给药时出现一过性舌、唇麻木。患者P2出现了严重的胃肠道反应，化疗后出现腹泻，水样稀便，每天7～8次，化疗第3天出现发热，最高38.5 ℃，稍有恶心，无明显感染症状及体征。患者P5出现了Ⅲ度骨髓抑制，血小板数量严重减少，并伴随出现疲劳、乏力等现象，且有轻微肝损伤。不同剂量替加氟化疗后不良反应无明显变化(P>0.05)。不同剂量替加氟化疗后对患者不良反应发生情况的影响见表4、5。

表4 不同剂量替加氟化疗后对患者不良反应情况

表5 不同剂量5例肿瘤患者化疗过后不良反应单因素方差分析结果

3 讨论

本研究发现不同患者替加氟化疗剂量的不同对不良反应的影响不存在明显差异(P>0.05)，不同用药剂量对患者替加氟向5-Fu转化率也无显著影响(P>0.05)。这与文献报道的不同剂量对患者不良反应的影响相有明显差异不一致，可能是因为在当前条件下，本研究样本量不够丰富，在未来的研究中，要全面理解化疗方案的不同对接受替加氟及5-Fu患者消化道肿瘤化疗效果的影响，而且有必要进一步扩大病例数，对研究结果进一步验证，以进一步提高研究结果的应用价值，同时加入肿瘤患者相关作用位点基因多态性研究，通过抽取外周血，提取DNA进行基因型分型来预测药物敏感性和耐受性，为患者早期制定治疗方案，实现个体化用药提供依据[11]。