长时间停用奥沙利铂再次使用致过敏性休克1例

吴玉佩，张丽娜，尹岳松（河北省人民医院，.药学部；.心血管内科；3.肿瘤科，石家庄 05005）

1 病例资料

患者男性，55岁，否认药物、食物及花粉过敏史，2017年10月主因“间断腹泻、便中带血”于本院就诊，诊断为结肠癌肝转移。于2018年2月9日至7月9日行XELOX方案（奥沙利铂150 mg ivgtt，d1＋卡培他滨片1.5 g po bid，d1～d14）规律化疗7个周期，化疗过程顺利。后因血小板减少，改为卡培他滨（1.5 g po bid，d1～d14）单药化疗3个周期；2018年10月复查提示病情进展，10月31日继续行XELOX方案化疗，给予注射用奥沙利铂（江苏恒瑞，批号：180807AG，规格：50 mg）150 mg ivgtt，输注奥沙利铂10 min后出现胸闷、呼吸困难轻度过敏症状，立即停止输注，吸氧对症处理后不适症状缓解，后未再输注剩余奥沙利铂。

患者为进一步治疗于2018年12月至2020年7月先后行卡培他滨单药化疗、卡培他滨化疗联合贝伐珠单抗靶向治疗、伊立替康＋卡培他滨化疗联合贝伐珠单抗靶向治疗，过程均顺利。2020年7月复查病情仍进展，出现肺转移、腹膜后淋巴结转移，考虑既往XELOX方案有效，再次更换为贝伐珠单抗靶向治疗联合XELOX方案化疗，于2020年7月15日给予贝伐珠单抗0.4 g ivgtt，7月16日给予注射用奥沙利铂（齐鲁制药，批号：FA1E0001B，规格：50 mg）150 mg ivgtt，考虑既往奥沙利铂化疗发生过轻度过敏，本次化疗前给予苯海拉明20 mg im、甲泼尼龙40 mg iv预防过敏，输注过程顺利，无不适。

2020年8月4日为行再程化疗入院，入院体检：体温37.3℃，脉搏92 次·min－1，呼吸24 次·min－1，血压157/91 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。8月9日患者一般状况尚可，先后给予贝伐珠单抗0.4 g ivgtt、雷替曲塞4 mg ivgtt，输注过程顺利，无不适，12：37给予注射用奥沙利铂（齐鲁制药，批号：FA1E0001B，规格：50 mg）150 mg ivgtt，化疗前给予苯海拉明20 mg im、甲泼尼龙40 mg iv预防过敏，奥沙利铂输注3 min后出现全身不适、呼吸困难、全身皮肤潮红，伴大汗淋漓、四肢末梢发凉、口唇紫绀、末梢皮肤为灰色，患者意识不清，心电监测示心率、血压、血氧饱和度测不出，查血糖11 mmol·L－1，考虑为奥沙利铂所致的过敏性休克。立即停止输注奥沙利铂，更换蓄氧面罩吸氧，给予肾上腺素1 mg iv升压，尼可刹米0.375 g iv兴奋呼吸，甲泼尼龙40 mg iv、苯海拉明20 mg im抗过敏等措施抢救。约35 min后患者一般情况好转，意识逐渐恢复，无寒颤发热，全身皮肤转为正常，出汗较前减少，心电监护生命体征相对平稳。患者后续未再使用奥沙利铂，接受雷替曲塞联合贝伐珠单抗抗肿瘤治疗2周期，过程均顺利，未发生过敏反应。

2 讨论

近年来，奥沙利铂致过敏反应有增多的趋势，多次使用可增加致敏的风险[1]，文献报道，奥沙利铂首次化疗的过敏反应发生率为15.2%，而有奥沙利铂化疗史或过敏史的患者过敏反应发生率分别为31.9%和75.0%[2]。奥沙利铂过敏反应的机制尚不清楚，铂类引起的变态反应多为IgE介导的经典Ⅰ型变态反应，少数为IgG/IgM介导的Ⅱ型超敏反应[3-4]。该患者接受雷替曲塞联合贝伐珠单抗抗肿瘤治疗时，过程均顺利，未发生过敏反应，且两药均未见引起过敏性休克的报道，考虑此次过敏性休克与贝伐珠单抗、雷替曲塞无关。患者前后两次不同程度的过敏反应中使用了不同厂家的奥沙利铂，但辅料均为乳糖，乳糖不耐受者服用后可能会出现消化系统不良反应[5]，但尚无乳糖引起过敏反应的报道，该患者的过敏反应来源于奥沙利铂本身可能性大。按照诺氏药品不良反应因果关系评分量表[6]进行评价，注射用奥沙利铂得分8分，见表1，提示该患者过敏性休克与注射用奥沙利铂为很可能相关。

表1 诺氏药品不良反应评估量表结果(分)

本例患者奥沙利铂静脉滴注3 min后出现全身不适、呼吸困难、全身皮肤潮红伴大汗淋漓，心电监测示心率、血压、血氧饱和度测不出等过敏性休克症状，立即停药并行抗过敏、升压等抢救后逐渐好转，临床表现与lgE介导的Ⅰ型过敏反应相符[7-8]。文献报道，奥沙利铂引起的Ⅰ型过敏反应多数患者在静脉滴注奥沙利铂2～30 min内出现，既往奥沙利铂多次使用和长时间的奥沙利铂化疗间断也是诱导过敏反应的独立危险因素[9-10]。奥沙利铂用药的每个周期都可能会发生过敏反应，多发生在化疗6～7个周期以后[11-13]，平均累积剂量为（540±157）～（863±180）mg·m－2[14]。国内有研究报道显示，严重过敏反应第2周期和第8周期中占比最多，有化疗间断的发生于间断后第2周期的最多[8]。国外的研究结果也提示，当奥沙利铂化疗间断一段时间再接受奥沙利铂化疗的第2和第3周期需特别警惕[10]。

本例患者曾规律行XELOX方案化疗7个周期，奥沙利铂化疗间断4个月后使用时出现轻度过敏停药，间断24个月再次使用XELOX方案的第2个周期出现过敏性休克，比初次过敏症状更严重，与文献报道相符[10]。这可能是因为上次化疗结束后，免疫反应在一段较长时间的化疗间断中减弱，再次暴露于奥沙利铂迅速激活记忆反应，立即出现过敏反应，并且既往奥沙利铂过敏诱导免疫产生的特异性lgE可通过上调FcεRI（肥大细胞和嗜碱性粒细胞上表达的lgE受体）来增强再次过敏反应的强度[2，15]。Sohn等[2]研究证实了过敏反应的发生风险随着奥沙利铂化疗间断时间的延长而增加，尤其是奥沙利铂化疗间断36个月以上的患者发生过敏反应的风险最高；既往有奥沙利铂化疗史或过敏史的患者，再次使用奥沙利铂，过敏反应发生在较早周期并且有更严重的症状。

过敏性休克是奥沙利铂罕见的严重不良反应，国内外奥沙利铂引起过敏性休克的个案报道中很少强调长时间停用后再次使用奥沙利铂导致过敏性休克。本例病历提醒医师应先了解患者既往奥沙利铂的用药史，识别高危人群，尤其警惕既往有奥沙利铂过敏史或化疗间隔很长时间再接受奥沙利铂化疗的患者。由于奥沙利铂过敏反应发生的不确定性，糖皮质激素和抗组胺药预处理并不能完全避免过敏性休克的发生，预防有一定的难度。因此，2021年国家药监局修订了奥沙利铂制剂说明书，统一增加黑框警告：发生过敏反应的患者禁止再次使用奥沙利铂。