头孢拉定合成工艺的优化

李文杰，曹桂僖

(河南康达制药有限公司，周口 466200)

头孢拉定(Cefradine)如图1，化学名为(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。性状为白色或类白色结晶性粉末，微臭。在水中略溶，在乙醇、氯仿、乙醚中几乎不溶。头孢拉定为美国施贵宝公司于1972年研究成功的半合成头孢菌素类抗生素，属于第一代头孢菌素类，并于20世纪70年代进入医药市场。它对胃酸稳定，药代动力学良好，可同时供口服和注射使用[1-2]。其特点为耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌肺炎克雷伯菌有较强的杀菌作用，对溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠埃希菌、部分变形杆菌等均有抗菌作用，具有抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应小等优点[3-5]。临床上主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等感染，对胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，因此临床应用极为广泛。近年来国家对输液用抗生素管理越来越严格，口服类药物越来越受到重视，头孢拉定作为常用的口服类消炎药，日益显得重要。

图1 头孢拉定

头孢拉定的合成方法有酶法和化学法[6-13]。虽然酶法合成工艺简单，只需一步酰化即可完成，但是收率较低，限制了此法在工业生产中的应用。因此在工业生产中一般用化学法。资料显示的头孢拉定工业生产多以7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)2为起始原料，经成盐或成酯保护后，与左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐经保护后的中间体缩合，水解得到头孢拉定。总收率80%～90%，并且溶媒不能彻底回收，因此成本较高，不适用于工业化大生产。

在对比研究资料以后，如图2我们采用了以2为起始原料，2与四甲基胍(TMG)成盐，得到3(即实验过程3.1)。左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐与特务酰氯反应成混酐4(即实验过程3.2)后，再与3缩合得5(即实验过程3.3)，反应结束后水解得1(即实验过程3.4)、萃取分层，然后在水层中调节pH值进行结晶、离心、烘干得到头孢拉定晶体，二氯甲烷层用水萃取，水层与母液合并，回收制备复盐6(即实验过程3.5)，经处理后加入下批一起结晶，收率＞94%。

1 实验仪器

日本岛津SPD-10AT高效液相色谱仪；郑州英峪予华DLSB-5/80℃低温冷却循环泵；江苏金坛JJ-1定时电动搅拌；梅特勒pH计。流动相：水-甲醇-3.86%醋酸钠溶液-4%醋酸溶液(1564:400:30:6)；检测波长254nm[4]。

2 反应路线

具体反应路线见图2。

3 实验步骤

3.1 7-ADCA的溶解(3)

向三颈瓶中加入二氯甲烷(水分≤0.05%，90mL，1.40mol)、2(45g，0.21mol)，10～15℃加入四甲基胍(24.76g，0.21mol)，搅拌反应，料液反应澄清后，15min降温至-25℃。

3.2 混合酸酐(4)

向三颈瓶中加入二氯甲烷(水分≤0.05%，130mL，2.03mol)、4-甲基吡啶(13.4mg，0.00014mol)、DMF(70g，0.96mol)、左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐(66.0g，0.24mol)，将反应瓶放置在已预冷至-35℃的低温冷凝循环泵中降温。搅拌下10min内加入特戊酰氯(30g，0.25mol)，控制反应液温度≤-20℃，加料完毕后搅拌反应2h，加入甲醇(0.23g，0.0072mol)，三乙胺(0.73g，0.0072mol)，搅拌15min，降温至-45℃备用。

3.3 缩合反应(5)

将2的溶解液转入到混合酸酐反应瓶中，温度控制在-35℃～-30℃，加完后控温-30℃反应。2.5h取样检测，以2的残留量≤1.0%为反应终点结束反应，反应结束后加入甲醇(0.81g，0.025mol)，三乙胺(2.56g，0.025mol)，搅拌15min。

3.4 水解反应(1)

向水解反应瓶中加入纯化水(195.0mL，10.82mol)、盐酸(30%，36mL，0.34mol))。将缩合反应液转到水解反应瓶中。用30%盐酸调节pH值1.35～1.45，控制温度10℃水解反应30min，观察二氯甲烷层是否澄清。水解后转入分液漏斗中，静置分液。水层滴加三乙胺调pH值2.2后，真空度≤-0.09Mpa抽二氯甲烷30min。滴加三乙胺调pH值2.6，升温至30℃继续滴加三乙胺至pH值2.9，混浊后养晶30min，调pH值5.0，降温0-5℃养晶2h，抽滤，抽干后滤饼用丙酮：水(30mL，0.41mol：30mL，1.66mol)洗涤，抽干后物料转移至真空干燥箱内，控温45±5℃，真空度≤-0.09Mpa干燥4h。得到1(59.3g，0.17mol)，含量99.5%，水分4.1%，色级≤2号，质量指标高于头孢拉定药典基本要求。

3.5 复盐制备

水解后二氯甲烷层加入水(60mL，3.33mol)萃取分成，水层与抽滤母液以及洗液合并，加入β-萘酚(7.08g，0.49mol)，搅拌30min，用三乙胺调pH值到6.0，养晶1h，抽滤，用丙酮(50mL，0.68mol)洗涤，抽干得到复盐湿品。在水解反应过程中加入复盐。

3.6 溶媒回收

水解萃取分层后，二氯甲烷层精馏；洗料丙酮蒸馏；结晶母液经片碱处理后，可以回收三乙胺。经检验回收溶剂符合内控标准可以循环套用，不影响最终的产品质量。

4 结果与讨论

在头孢拉定的合成工艺中，最低反应温度在-45℃，高于通常的-60℃～-75℃，降低了大量的能耗。在缩合反应结束后加入甲醇与过量的混合酸酐反应生成易于除去的酯，提高了产品质量。本方法不需要加活性炭脱色，在生产中可节省1h的脱碳时间，水层在结晶前用真空抽除二氯甲烷，使晶体能够慢慢析出，避免暴晶，晶型过细，料黏的问题，比容大有利于制剂的分装。通过控制搅拌速度，避免了结晶过程中凝胶等问题。

在水相中结晶、离心等后续操作，在没有溶媒的情况下，操作更加安全，对职工危害也是最小的，并有利污水处理和环境保护。为实现工业化生产创造了更加有利的条件和环境，符合绿色生产的要求。

图2 头孢拉定合成路线图

本方法摩尔收率由85%～90%提高到94%以上，得到的头孢拉定色级由≥3#色降低到≤2#，含量由96%左右提高到≥99.3%，旋光+84.9°，质量指标明显高于高于中国药典(2015版)的要求。

1H NMR。δ：6.05(m, 1H, CH); 5.69-5.64(m, 2H, CH); 5.56-5.55(d，j=4.4Hz, 1H, CH);5.00-4.99(d,j=4.4Hz, 1H, CH); 4.54(s, 1H, CH);3.50-3.46(d,j=18.0Hz, 1H, CH); 3.12-3.071(d,j=18.0 Hz, 1H, CH); 2.73-2.66(m, 2H, CH2); 2.66-2.47(m, 2H,CH2); 1.80(s, 3H, CH3)。

13C NMR。δ169.9、168.9、163.6、131.3、126.4、126.2、123.7、122.7、121.9、58.6、58.4、56.8；28.3、26.2、24.2、18.4。

高分辨质谱分析表明样品的准分子离子峰【M+H】+为350.1，可推断其分子量为349.1，与1的理论分子量349.1一致，元素匹配结果表明其元素组成为C16H19N3O4S，与头孢拉定的结构一致，证明其元素组成正确。