36例新型隐球菌性脑膜炎的临床分析

王芳 黄琛 杜艳 卯建,*

(1 云南省文山州马关县人民医院医学检验科，文山 663700；2 昆明医科大学第一附属医院医学检验科，云南省实验诊断研究所，云南省检验医学重点实验室，昆明 650032)

新型隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌直接侵犯中枢神经系统引起的感染，主要发生于艾滋病(AIDS)患者和免疫低下人群，是艾滋病患者机会感染和常见死亡原因。近年来新型隐球菌性脑膜炎也常发生于非HIV感染者中且呈上升趋势。由于早期极易误诊误治，晚期又缺乏强有力的药物治疗，病死率很高，为提高对本病的认识，现对昆明医科大学第一附属医院2008年1月—2017年12月36例隐球菌性脑膜炎患者的临床特点、实验室检查、治疗及转归进行分析，以提高对该病诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2008年1月—2017年12月于昆明医科大学第一附属医院住院诊断为新型隐球菌性脑膜炎的患者共36例。

1.2 诊断标准

脑脊液涂片墨汁染色阳性和(或)脑脊液培养出新型隐球菌为确诊病例；以上两项阴性，但患者存在头痛、发热、呕吐、视物模糊及颅内压升高等脑膜炎症状和体征，脑脊液生化葡萄糖降低显著，IgG、IgM、IgA及微量总蛋白升高明显，隐球菌荚膜多糖抗原检测为阳性者，为临床诊断。

1.3 研究方法及统计学方法

通过回顾性分析患者临床资料和药敏结果(药敏试验采用法国梅里埃公司的ATB FUNGUS3检测5-氟胞嘧啶、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑的敏感性，判定标准参考ATB FUNGUS 3真菌药敏试剂盒说明书和新型隐球菌显色微量肉汤稀释法药敏流行病学折点[1]。使用SPSS 22.0软件进行统计学分析，患者的脑脊液定量结果呈非正态分布以中位数表示，性别、各种症状出现的例数、治疗及转归数为计数资料，以百分比(%)表示。

2 结果

2.1 基本资料

患者平均年龄(42.06±2.06)岁；男性居多(20/36)；以中青年(34/36)为主占发病总数的94.4%，有明确禽鸟接触史(12/36)占发病总数的33.3%；其中艾滋病患者9例占发病总数25%，非艾滋病患者27例占发病总数75%；合并基础疾病(20/36)例，占发病总数的55.6%，其中肾病综合征2例，非霍奇金淋巴瘤2例(其中长期进行化疗者1例)，多器官功能衰竭2例，肝损伤2例，肝炎1例，高血压2例，艾滋病9例中(其中艾滋病合并肺部感染2例，艾滋病合并恶病质1例，艾滋病合并脑梗死1例)；36例合并隐球菌血流感染4例(其中3例为非HIV感染者，1例为HIV感染者)。

2.2 临床表现

患者均出现头痛症状(100%)，呈进行性加重，疼痛以颞侧为主24例；均伴有程度不一颅内压升高(100%)；发热患者14例(38.8%)，多为低热或中度发热，有7例为高热；呕吐患者12例(33.3%)；腹泻、腹痛患者2例(5.6%)；脑膜刺激征阳性33例(91.6%)；复视、视物模糊8例(22.2%)。

2.3 脑脊液检查

脑脊液生化及免疫球蛋白检查结果见表1。

脑脊液病原学检查：脑脊液离心沉淀取沉渣涂片墨汁染色阳性30例(83.3%)，培养鉴定为新型隐球菌36例(100%)。隐球菌荚膜多糖抗原检测(乳胶凝集法)阳性35例(97%)。

2.4 荚膜多糖抗原滴度检测

16例样本(16/36)经荚膜抗原滴度测定，治疗前血清或脑脊液抗原滴度均降低，见表2。

2.5 药敏结果

伊曲康唑和伏立康唑目前无新型隐球菌敏感性的判定折点，但对两性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑的敏感率高分别为100%、94.4%和94.4%(表3)。

2.6 治疗与转归

包括针对新型隐球菌的抗真菌药物氟康唑、5-氟胞嘧啶、两性霉素B的单药治疗；两两联合治疗；两性霉素B联合5-氟胞嘧啶及氟康唑三联治疗等方案，同时对症治疗使用糖皮质激素抑制炎症反应；使用甘露醇降低颅内压。36例患者中其中1例患者确诊之后还未用药，就直接转至当地医院继续治疗。2例死亡，死亡的主要原因都是多器官功能衰竭，详见表4。

表1 36例新型隐球菌性脑膜炎患者脑脊液检查结果Tab. 1 The results of cerebrospinal fluid examination in 36 patients with Cryptococcus neoformans meniingitis

表2 16例患者治疗前后血清或CSF抗原滴度Tab. 2 The titer of serum or CSF antigen in 16 patients before and after treatment

表3 36例脑脊液新型隐球菌药敏结果Tab. 3 The drug sensitivity of Cryptococcus neoformans in 36 cases of cerebrospinal fluid

3 讨论

新型隐球菌为条件致病菌，主要感染免疫力低下或免疫缺陷人群。临床表现复杂，常以亚急性或慢性起病，误诊率极高，据国内文献报道，误诊疾病达38种[2]。隐球菌感染最初经呼吸道吸入，再由血行播散到脑和脑膜。在艾滋病感染者中，由于其机体免疫力低下，合并多系统混合感染，临床表现不具特异性，常掩盖病情，造成误诊、漏诊。早期易误诊为结核性脑膜炎而延误病情。因此，早诊断、早治疗可降低患者的病死率。在非艾滋病感染者中，隐球菌病可能与某些基础疾病有关，比如系统性红斑狼疮、结节病、白血病、淋巴瘤、器官移植和接受肿瘤坏死因子抑制剂的治疗等[3]。本组资料显示非HIV感染者占发病总数的75%，HIV感染者只占发病总数的25%，其中非HIV感染者大部分使用免疫抑制剂，患者的免疫功能降低可能是易感因素之一[4]，应引起临床足够重视，更应高度警惕该菌的感染。本研究中患者均有头痛和颅内压增高症状；14例有发热的症状；8例有视物模糊的症状，与有些报道以双眼视力模糊为主要症状的病例相似[5]。

本组资料显示与禽类有明确禽鸟接触史(12/36)占发病总数的33.3%，低于刘巧等[6]报道结果。

此外，本研究中合并血流感染隐球菌的4例，其中3例为非HIV感染患者，1例为HIV感染患者，与国内关家龙等[7]报道的有差异。可能是由于本研究例数较少，尚有待进一步研究证实。

本研究中脑脊液免疫球蛋白IgA、IgG、IgM和微量总蛋白结果均升高，一方面中枢系统感染时免疫细胞被激活局部合成增加；另一方面血脑屏障改变，毛细血管通透性增加所致。

表4 不同治疗方案及预后Tab. 4 Different treatments and prognosi

脑脊液葡萄糖降低33例，正常3例但其相应的空腹血糖均高于正常参考范围受其影响未降低。因新型隐球菌分解葡萄糖而降低。

由于隐球菌性脑膜炎的临床症状不特异，病原学及隐球菌荚膜抗原联合检测有助于早期诊断提高灵敏度和特异性。本组研究中，全部患者的脑脊液培养均阳性(36/36)，墨汁染色(30/36)阳性率83.3%，隐球菌荚膜多糖抗原检测(乳胶凝集法)阳性35例(97%)，1例荚膜抗原滴度检测阴性而培养阳性，墨汁染色也呈阴性，有待进一步研究，治疗后脑脊液和血清标本中隐球菌荚膜抗原滴度下降明显。药敏结果显示，对两性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑的敏感性较高。

2010年我国发布的隐球菌感染诊治专家共识与IDSA指南[8]，对非HIV患者中枢神经系统隐球菌感染的初始治疗采取两性霉素B联合5-氟胞嘧啶至少8周、使用氟康唑或伊曲康唑巩固治疗至少12周的方案。本研究中共有10例患者首诊使用两性霉素B联合5-氟胞嘧啶治疗，均显效。颅内压增高与隐球菌性脑膜炎患者的病死率、致残率呈正相关[9]，本研究针对病原菌治疗同时兼顾激素控制炎症和降低颅内压减少隐球菌性脑膜炎的病死率和神经系统并发症的发生。

本研究隐球菌性脑膜炎病死率为5.6%，与报道不一致[9-11]，主要原因可能为大部分患者(34/36)诊断为新型隐球菌脑膜炎经治疗好转出院或转院后未进一步随访有关。