耐氨苄西林/舒巴坦鲍曼不动杆菌菌血症的危险因素及预后分析

赵丹 巫丽娟 刘敏雪 宋启飞 谢轶

(四川大学华西医院 实验医学科，成都 610041)

鲍曼曼不动杆菌是一种非发酵革兰阴性菌。CHINET细菌耐药监测资料显示，自2010年起，鲍曼不动杆菌就在医院感染中占第3位，仅次于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，同时鲍曼不动杆菌耐药趋势日益严重。舒巴坦是对鲍曼不动杆菌具有一定抗菌活性的β-内酰胺酶抑制剂，当感染鲍曼不动杆菌时，常使用含舒巴坦的复合制剂治疗。国内常用的舒巴坦复方制剂主要有头孢哌酮钠/舒巴坦、氨苄西林钠/舒巴坦两种。中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[1]指出舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌的抗菌活性作用主要来自舒巴坦，头孢哌酮和氨苄西林并不能增强舒巴坦的抗菌活性。且近年研究显示舒巴坦复方制剂对鲍曼不动杆菌抗菌耐药性处于高水平。本研究主要探讨耐氨苄西林钠/舒巴坦复方制剂鲍曼不动杆菌菌血症的危险因素及其临床结局，为监测氨苄西林钠/舒巴坦对鲍曼不动杆菌菌血症治疗和预后，改善临床结局提供数据。

1 资料与方法

1.1 资料

回顾性分析2016年1月—2017年12月华西医院住院治疗期间发生鲍曼不动杆菌菌血症患者的临床资料。主要包括：人口学特征、基础疾病、有创操作、抗生素暴露史、实验室检查、临床疗效及预后等情况。收集实验室检测指标主要包括：总蛋白水平、白蛋白水平、球蛋白水平、降钙素、急性C反应蛋白、红细胞计数、血红蛋白含量、血小板、白细胞计数、中性粒细胞和淋巴细胞。鲍曼不动杆菌菌血症诊断依据为血培养分离出鲍曼不动杆菌，且具有感染症状或体征如寒战高热。对于反复菌血症发作患者，仅纳入首次发作结果。排除同时有其他微生物血流感染的患者。

1.2 菌株鉴定及药敏试验

血培养仪为3D(法国Bio-Mérieux公司)，常规方法进行细菌接种和药敏试验，菌株鉴定和药敏采用VITEK II Compact 微生物自动鉴定仪(法国Bio-Mérieux公司)，以及相应复合药敏板卡VITEK 2 AST GN67(法国Bio-Mérieux公司)。结果解释参照美国临床实验室标准化研究协会(CLSI) M100-S26标准。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0软件分析，正态或近似正态分布计量资料采用(均数±标准差)(±s)表示，组间比较采用成组资料的t检验，计量资料构成比的比较采用χ2检验，单因素分析提示数据具有统计学意义，则进一步通过多因素分析(Logistic分析)对这些数据进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及临床特征

114例鲍曼不动杆菌菌血症患者，其中耐氨苄西林/舒巴坦菌株感染63例(耐药组)，非耐药菌株感染51例(非耐药组)。耐药组男41例，女22例，平均年龄(52.62±20.62)岁，耐药鲍曼不动杆菌菌血症发生前平均住院时间：(37.63±33.04)d，基础疾病以胰腺炎、实体肿瘤、肺炎为主，分别占17.5%、12.7%和11.1%。非耐药组男35例，女16例，平均年龄(55.06±22.14)岁，鲍曼不动杆菌菌血症发生前平均住院时间：(47.59±68.85)d，基础疾病以胰腺炎、实体肿瘤、脑血管意外为主，分别占13.7%、11.8%和11.8%。两组间患者性别、年龄、疾病、已住院时长等资料比较，差异无统计学意义(表1)。

2.2 耐药鲍曼不动杆菌感染的危险因素

单因素分析显示耐药鲍曼不动杆菌感染的危险因素包括：机械通气(P=0.016)，曾入住ICU(P=0.006)，3月内应用过抗菌药物，如多肽类抗生素(P=0.028)、复方制剂(P=0.026)和抗真菌药物(P=0.008)(表1)。

多因素Logistic多元回归分析结果显示以上危险因素均不是耐药鲍曼不动杆菌感染的独立危险因素(表2)。

2.3 菌血症后实验室指标分析

发生菌血症后实验室指标单因素分析显示，耐药组患者与非耐药组患者比较，TP水平(P=0.026)、ALB水平(P=0.013)、RBC水平(P=0.004)、HGB水平(P=0)均更低，死亡率也明显高于对照组(P=0.014)(表1)。

2.4 鲍曼不动杆菌菌血症预后危险因素单因素与多因素分析

鲍曼不动杆菌菌血症患者中存活者85(74.56%)，死亡者29例(25.44%)，经单因素分析，两组患者在人口统计学、基础疾病、此次使用抗生素种类等方面差异无统计学意义。影响预后的危险因素包括：住院时间(P=0.012)、氨苄西林/舒巴坦耐药性(P=0.01)，机械通气(P=0.06)，复方制剂暴露史(P=0.023)、抗真菌药物暴露史(P=0.005)，发生菌血症后实验室指标如RBC(P=0.016)、HGB(P=0.017)、PLT(P=0)(表3)。

进一步多因素Logistic回归分析结果提示，感染后PLT计数是影响鲍曼不动杆菌菌血症患者预后的独立危险因素，鲍曼不动杆菌感染后，血小板计数越低，死亡率越高(表4)。

3 讨论

鲍曼不动杆菌是医院感染的主要致病菌之一，其强大的获得耐药性能力导致多重耐药菌的产生，给临床上感染的治疗带来了很大的挑战。舒巴坦制剂是治疗鲍曼不动杆菌感染的有效药物，然而近年来鲍曼不动杆菌对舒巴坦显示出较强耐药性。CHINET细菌耐药监测数据显示2014年[2]和2016年[3]，鲍曼不动杆菌对氨苄西林/舒巴坦的耐药率分别是64.5%和64.2%。不同地区不同医院鲍曼不动杆菌的耐药率也有不同，四川省耐药监测网报道2015年四川地区为 57.1%[3]，温州地区报道的血源感染鲍曼耐药率为39.74%[4]，河北的血源感染鲍曼耐药率为48.1%[5]。本研究中，鲍曼不动杆菌对氨苄西林/舒巴坦的耐药率为55.26%，提示四川大学华西医院耐药水平较高。

表1 耐氨苄西林/舒巴坦鲍曼不动杆菌感染的单因素分析Tab. 1 Univariate analysis of the risk factors for CASR A. baumannii infection

表2 耐药鲍曼不动杆菌感染危险因素的多因素Logistic分析Tab. 2 Multivariate logistic analysis of the risk factors for CASR A. baumannii infection

表3 影响鲍曼不动杆菌菌血症患者预后的危险单因素分析Tab. 3 Univariate analysis of the risk factors predicting death in patients with CASR A. baumannii bacteremia

表4 菌血症患者预后危险因素多因素分析Tab. 4 Multivariate logistic analysis of the risk factors predicting death in patients with A. baumannii bacteremia

耐药鲍曼不动杆菌菌血症的危险因素通常包括宿主和暴露因素。在宿主方面，本研究中患者多合并严重基础疾病，包括恶性肿瘤、胰腺炎和肺炎等；暴露因素方面，菌血症前有多种抗菌药物(如β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类等)的暴露史、入住ICU、机械通气及深静脉置管等多种侵入性操作。本文结果提示耐氨苄西林/舒巴坦鲍曼不动杆菌感染的危险因素有：入住ICU、机械通气、近期抗生素(多肽、复方制剂、抗真菌药物)暴露。但多因素Logistic多元回归分析显示以上所有因素均不是耐氨苄西林/舒巴坦鲍曼不动杆菌感染的独立危险因素，可能因为对照组中也有相当一部分患者接受了以上危险因素，以及同一患者可能接受不止1项危险因素，这些因素之间会有交互作用，导致最终未能进入回归方程。与对照组相比，菌株耐药患者感染后TP、ALB、RBC、HGB水平低(P＜0.05)，病情严重，死亡率高(34.9% vs 13.7%,P＜0.05)，治愈率低，因此对于住院患者，仍然应该以预防为主。

临床结局分析表明，住院时间、耐药率、机械通气、抗生素暴露史(复方制剂、抗真菌药物)、感染后RBC、感染后HGB、感染后PLT计数是鲍曼不动杆菌菌血症预后的影响因素。多元回归后感染合并PLT降低是影响鲍曼不动杆菌菌血症患者预后的独立危险因素(P＜0.05)。已有多项临床研究显示[68]，菌血症感染患者常伴有PLT计数下降，尤其是重症感染，下降原因可能是血小板作为血液中一种免疫细胞，当发生菌血症时，免疫介导PLT破坏及骨髓抑制PLT的产生[9]。在本研究中调查了鲍曼不动杆菌菌血症患者的血小板减少情况，幸存者25.88%(22/85)发生血小板减少(PLT＜100×109/L)，明显低于非幸存者的75.86%(22/29)，差异有统计学意义(P＜0.01)。合并小板减少患者病死率增高的主要原因是可能该类患者更容易发生弥漫性血管内凝血。此外，有研究表明，血小板减少症是铜绿假单胞菌菌血症预后不良的一个重要危险因素[10]，这也印证了血小板减少是影响菌血症患者预后的重要因素。

综上所述，鲍曼不动杆菌对氨苄西林/舒巴坦耐药率高，感染耐药的鲍曼不动杆菌后，患者死亡率升高，治愈率降低，因此对于住院患者，仍然应该以预防为主。初步研究显示感染合并PLT降低是影响鲍曼不动杆菌菌血症患者预后的独立危险因素。