阿帕替尼治疗晚期肝癌的疗效及血清LDH水平变化观察

温时来

赣州市人民医院肿瘤科，江西 赣州 341000

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常见的恶性肿瘤之一，起病隐匿，早期诊断困难，但进展迅速且恶性程度高，导致大多数患者在就诊时已处于中晚期，这也是HCC患者的5年生存期低于20%的重要原因[1]。手术切除是早期HCC患者的首选治疗方案，而对于已经错过最佳手术治疗时机的晚期HCC患者，血管介入治疗、放疗、化疗及分子靶向治疗多种方式综合治疗是目前主要的治疗方案，虽然对患者生活质量有所改善，但远期疗效不佳[2]。目前以索拉非尼为主的分子靶向治疗是治疗晚期HCC患者的标准方案，但针对单一靶点不足以遏制肿瘤的进展[3]，而且大部分患者难以承受索拉非尼的价格，因此，需要探索治疗效果不错且价格更加合理的药物。阿帕替尼是新型抗肿瘤血管生成的药物，可抑制血管内皮细胞生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR-2)的自动磷酸化，达到抑制肿瘤血管生成以及肿瘤生长的作用，2014年10月阿帕替尼被中国国家食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)批准用于治疗晚期胃腺癌。近年来，大量研究表明，阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期HCC患者效果明显。本研究旨在探讨应用阿帕替尼治疗晚期HCC患者的疗效及安全性，并观察HCC患者治疗前后血清LDH变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取本院2017年1月至2018年10月收治的晚期HCC患者54例，纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[4]中的相关诊断标准；②巴塞罗那分期为C期；③无手术指征或拒绝手术治疗；④年龄25～70岁，病程1～5年，性别不限；⑤预计生存期不低于3个月；⑥医院伦理委员会批准，患者自愿参与，并签同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并重要脏器功能障碍；③合并精神疾病；④过敏体质，存在药物禁忌；⑤妊娠、哺乳期妇女。随机数表法将54例患者分为观察组和对照组，各27例。两组患者一般资料比较无明显差异(P＞0.05)。见表1。

1.2 方法对照组患者接受安慰剂及最佳支持治疗。观察组患者接受口服甲磺酸阿帕替尼(艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140105，规格：250mg/片)治疗，500mg/次，1次/d，饭后顿服。出现Ⅲ级或以上不良反应则暂停服药，予以对症处理，暂停服药时间不超过2周。当不良反应下降到Ⅰ级即可恢复用药，将剂量下调至250mg/d。治疗周期为3个月，若患者出现肿瘤进展或者无法耐受等情况及时终止治疗。

1.3 观察指标①临床疗效：参考《实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)指南1.1版》[5]制定疗效评价标准：完全缓解(complete remission,CR)：全部肿瘤消失，并持续4周及以上；部分缓解(partial remission,PR)：50%肿瘤减少，且维持4周及以上；疾病稳定(stable disease,SD)：肿瘤减少不超过50%；肿瘤进展(progressive disease,PD)：肿瘤增大20%及以上。客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rate,DCR)=CR+PR+SD。②生存期：本次研究开始时为观察起点，截止时间为患者发生死亡或末次随访时间。③指标变化：比较两组患者治疗前及治疗3个月后的血清乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平变化。④不良反应：观察两组患者治疗过程中出现的不良反应情况，记录并比较差异。

1.4 随访采用电话、门诊或住院随访的方式，随访内容包括两组患者的血常规、LDH、AFP、增强CT或MRI以及药物不良反应，随访截止时间为2019年5月31日。

1.5 统计学处理SPSS20.0统计软件分析数据。计数资料以[例(%)]表示，行χ2检验；计量资料以()表示，行t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较观察组患者ORR为40.74%，显著高于对照组的14.81%，P＜0.05；观察组患者的DCR为85.19%，显著高于对照组的55.56%，P＜0.05。见表2。

2.2 生存期观察组患者的生存期为(5.43±0.84)月，对照组的生存期为(3.76±0.91)月，两组患者比较差异有统计学意义(t=7.007，P＜0.05)。

2.3 指标变化治疗3月后，两组患者的LDH、AFP水平均较治疗前显著降低(P＜0.05)，且观察组患者降低幅度明显大于对照组(P＜0.05)。见表3。

2.4 不良反应比较两组患者各类不良反应发生情况无明显差异(P＞0.05)。大部分不良反应为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级及以上不良反应情况观察组共11例，对照组共8例，两组比较无明显差异(χ2=0.731，P＞0.05)，见表4。

3 讨论

HCC是中国排名第三的肿瘤致死病因，发病率位于常见恶性肿瘤的第四位，严重威胁人类的生命健康。而HCC肿瘤生物学极其复杂，各类治疗方法均有其局限性，使综合运用多种治疗方法成为HCC治疗领域的共识[6]。2018年HCC治疗领域的最大热点是靶向治疗以及免疫治疗，索拉非尼是一种在2007年获得美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)批准、在2008年获得CFDA审批用于治疗晚期HCC的靶向治疗的药物，近十年来一直是延长晚期HCC患者生命周期的首选治疗方案[7]。然而，索拉非尼的临床治疗效果仍存在部分局限性，其反应率低，延长晚期HCC患者的平均生存期仅3个月，生存获益有限并且价格昂贵，使其在临床推广受到限制[8]。

阿帕替尼是中国历经数十年自主研发的一种小分子抗血管生成药物，竞争性地阻断血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)与VEGFR结合的信号传导，抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，从而达到抑制肿瘤血管生成的作用[9]。肿瘤细胞的扩增依赖于新生血管提供的氧气和营养物质，因此抑制肿瘤血管的生成则可以抑制肿瘤的生长和转移。在肿瘤血管生成过程中，VEGFR介导的信号传导通路发挥重要的调控作用，而阿帕替尼与VEGFR-2结合，阻断VEGF与VEGFR-2结合，抑制VEGFR-2的自动磷酸化，强有力地抑制肿瘤血管生成从而达到抗肿瘤的作用[10]。阿帕替尼在2014年被CFDA批准用于治疗晚期胃腺癌，近年来研究表明其具有广谱抗肿瘤作用，在治疗肝癌、肺癌及乳腺癌等肿瘤方面也取得了不错的效果[11]。本研究应用口服阿帕替尼的方式治疗观察组的晚期HCC患者，其ORR和DCR分别为40.74%、85.19%，显著高于对照组，且观察组生存期较对照组显著提高，与廖景升等[12]研究结果一致。本研究还发现，在接受阿帕替尼治疗之后，观察组晚期HCC患者的血清LDH、AFP较治疗前显著降低，且与未接受阿帕替尼治疗的对照组患者差异明显，但降低机制尚不明确，需进一步研究。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者疗效比较[例(%)]

表3 两组患者治疗前及治疗3月后指标变化对比()

表3 两组患者治疗前及治疗3月后指标变化对比()

注：与治疗之前比较，*P＜0.05

表4 两组患者不良反应情况比较[例(%)]

阿帕替尼的安全性值得重点关注，在本研究中观察组与对照组各类不良反应发生情况无明显差异，提示口服阿帕替尼治疗与常规安慰剂治疗的安全性相当，不可否认的是，两种治疗方案的不良反应发生率均高，需要及时对症处理。其中高血压主要是由于阿帕替尼的抗血管作用，致使外周阻力增大，也有可能与心理因素有关，用药期间需积极监测血压，必要时暂停服药；蛋白尿的发生与肾小球血管通透性的调节有关，应定期检测尿常规及肾功能，出现Ⅲ级及以上蛋白尿时停止服药；手足综合征发生原因并不明确，可能与VEGF/VEGFR-2传导通路损害真皮血管有关，多在用药3周后出现，可通过保持皮肤湿润、避免皮肤受到刺激与摩擦来预防手足综合征[13]。

综上所述，晚期HCC患者应用阿帕替尼治疗临床效果满意，可有效降低血清LDH、AFP水平，治疗过程中不良反应率较高，需及时对症处理，必要时暂停服药。