DDX19抑制Ⅰ型干扰素产生的分子机制

先天免疫是宿主防御病原感染的第一道防线，在抵抗病原感染过程中起着至关重要的作用。病原分子模式被模式识别受体所识别，激活天然免疫反应。其中，RLRs(RIG-I 和MDA5)是细胞质中识别RNA 的模式识别受体。当病毒感染细胞后，病毒基因组RNA 释放进入细胞质，与细胞质中的RLRs 结合，使其与接头分子MAVS 相互作用。然后MAVS招募其它的免疫分子如TRAF3、TANK 等。TANK能够与激酶 TBK1、IKKε 相互作用，使 TBK1、IKKε 发生自身磷酸化而激活。活化的TBK1、IKKε能够磷酸化IRF3，使其形成同源二聚体，进入细胞核，启动Ⅰ型干扰素基因的转录。机体为了防止过度的先天免疫反应导致慢性炎症和自身免疫，通常会通过严格调控RLRs 信号转导将Ⅰ型干扰素控制在适当的水平。

近期发表在 《Cell Reports》 的一篇文章表明DExD/H-box 解旋酶家族成员 DDX19 能够负调控RLRs 介导的Ⅰ型干扰素的产生。该研究发现，过表达DDX19 抑制了poly(I:C)和仙台病毒(SeV)诱导的IFN-β 产生，促进猪脑心肌炎病毒(EMCV)在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中的复制；敲低DDX19 的表达则显著促进IFN-β 的产生，抑制EMCV 的复制。进一步研究发现，DDX19 通过ATP helicase 及helicase C 结构域与IRF3 的IAD 结构域相互作用，而且二者在细胞质中共定位。过表达DDX19 能够抑制TBK1-IRF3 和 IKKε-IRF3 的相互作用及 SeV 介导的IRF3 磷酸化及核转位，说明 DDX19 通过破坏TBK1-IKKε-IRF3 复合物的形成而抑制Ⅰ型干扰素产生。此外，作者通过免疫共沉淀- 质谱筛选到与DDX19 相互作用的蛋白 Lamtor2。在SeV 刺激下，共表达 DDX19 与 Lamtor2 促进 TBK1 和 IKKε 的降解。进一步研究证明Lamtor2 对RLRs 信号通路的抑制作用依赖于DDX19 的表达。以上研究表明，DDX19 通过两种机制抑制Ⅰ型干扰素产生。该研究还利用TALEN 和 CRISPR/Cas9 技术制备了DDX19基因敲除小鼠。在poly(I:C)或SeV 刺激下，Ddx19+/-小鼠的腹腔巨噬细胞和MEF 细胞中Ⅰ型干扰素水平显著高于野生型小鼠。EMCV 感染实验表明，与野生型小鼠相比，Ddx19+/-小鼠大脑和心脏的病变程度及病毒载量显著降低。综上所述，该研究通过体外和体内实验证明了DDX19 能够抑制Ⅰ型干扰素产生，阐明了DDX19 通过破坏TBK1-IKKε-IRF3 复合物的形成和招募Lamtor2 的降解TBK1 与IKKε 这两种机制来负调控RLRs 信号通路。

DDX19 与RLRs 信号通路中的重要模式识别受体 RIG-I (DDX58)和 MDA5 同属于 DExD/H-box 解旋酶家族成员。有研究报道，DExD/H-box 解旋酶家族中的 LGP-2 (DHX58)、DDX3X、DDX24、DDX46 等对RLRs 信号通路也有调控作用。2015 年发表在《Journal of Immunology》 中的文章揭示了 DDX19 可以作为病毒RNA 受体，通过识别病毒RNA 并与NLRP3 相互作用参与 NLRP3 炎症反应和 IL-1β 分泌，但其在介导干扰素产生的信号通路中的功能未见报道。该研究详细阐明了DDX19 抑制Ⅰ型干扰素产生的两种作用机制，拓宽了人们对DDX19 功能的认知，为研究其它DDX 家族成员的功能提供重要参考。

评述论文来源：Zhang Kun-li, Zhang Yuan-feng, Xue Juan, et al.DDX19 inhibits Type I interferon production by disrupting TBK1-IKKε-IRF3 interactions and promoting TBK1 and IKKε degradation[J].Cell Reports, 2019 Jan 29, 26 (5): 1258-1272.e4.DOI: 10.1016/j.celrep.2019.01.029.