比阿培南在临床治疗中的研究进展

2019-01-09郑文灿郭剑伟法艳梅吕亚青

中国医药指南 2019年24期

郑文灿郭剑伟* 法艳梅吕亚青张烨

（云南省曲靖市第一人民医院药械部，云南曲靖 655000）

碳青霉烯类（Carbapenems）抗菌药物是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗菌药物，问世于20世纪80年代，具有极强的超广谱抗菌活性和对β-内酰胺酶高度的稳定性[1]。由于其对革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌作用，对超广谱β-内酰胺酶（extended spectrumbeta lactamase，ESBLs）和持续高产C类头孢菌素酶（ample cephalosporinase，AmpC）等多种β-内酰胺酶稳定，该药也成为治疗产β-内酰胺酶的多重耐药菌所致院内感染的最后一道屏障[2]。本文通过对比阿培南在临床应用方面的研究进展作一综述，以指导临床合理用药。

1 碳青霉烯类药物的特点及其分类

碳青霉烯类抗菌药物是一类高效广谱的β-内酰胺类抗菌药物，其通过与细菌细胞壁上青霉素结合蛋白结合，并有效渗透细菌外膜进入周质间隙从而产生强大的杀菌活性[3]。由于哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而对宿主的毒性较小[4]。由于该类抗菌药物属于时间依赖性且持续抗菌时间较长，因此存在抗生素后效应（PAE）[5]。根据其抗菌谱的不同，通常将碳青霉烯类分为以下3类[6]：第一类药物对革兰阳性或者阴性菌所致的社区获得性肺炎和入院后早期感染的治疗有效，对非发酵的革兰阴性菌活性较弱，代表药物有厄他培南；第二类药物对非发酵的革兰阴性菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）所致的医院获得性感染有较强的抗菌活性，代表药物有比阿培南、亚胺培南、美罗培南、多利培南；第三类药物其抗菌谱得到扩展，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）也具有抗菌活性，代表药物为托莫培南。上述分类和国外的分类基本一致[7]。

2 比阿培南抗菌活性特点

比阿培南是2002年由日本批准后首次应用于临床的碳青霉烯类抗菌药物，2008年在中国上市。比阿培南是新型1β-甲基碳青霉烯类抗菌药物，并且具有双环三唑基团的侧链结构，对肾脱氢肽酶（DHP-1）较亚胺培南与美罗培南稳定，因此不需要与DHP-1抑制剂联合使用，其对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性[8]。Namkoong[9]等在一项纳入25例肺部感染老年患者的研究中表明：除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对其天然耐药外，比阿培南对肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌的最低抑菌浓度（MIC）值均较小，表现出了较高的敏感性。Dong等[10]在一项纳入111例年龄超过65岁、下呼吸道感染的老年患者研究中表明：比阿培南对链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、黏质沙雷菌具有相对较小的MIC90值，其对上述病原菌的消除率较高、细菌耐药发生率较少；而对屎肠球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的MIC90值相对较高，特别是鲍曼不动杆菌对其耐药性较高。刘文静[10]等通过测定比阿培南等3种碳青霉烯类抗菌药物在体外抗菌活性的研究中表明：比阿培南对铜绿假单胞菌的MIC90值为 16 mg/L，低于亚胺培南（32 mg/L）和美罗培南（32 mg/L），铜绿假单胞菌对比阿培南耐药率仅为12.8%，低于亚胺培南（31.9%）和美罗培南（17%）；比阿培南对鲍曼不动杆菌MIC90值为64 mg/L，与亚胺培南与美罗培南相等，鲍曼不动杆菌对比阿培南耐药率为36.7%，与亚胺培南相等，低于美罗培南（46.9%）。李明艳[11]在报道中表明：比阿培南其抗菌谱和亚胺培南、美罗培南相似，但抑制耐药铜绿假单胞菌活性比美罗培南强4～8倍，且对鲍曼不动杆菌的MIC值为16μg/mL，低于亚胺培南（32 mg/L）和美罗培南（32 mg/L）。金浩[12]等在对180株铜绿假单胞菌体外抗菌活性研究结果显示：比阿培南外膜渗透性良好，对β-内酰胺类、氟喹诺酮类及氨基苷类显示出耐药的铜绿假单胞菌有强大的抗菌活性，抑制铜绿假单胞菌的活性比亚胺培南强2～4倍，比美罗培南强4～8倍；铜绿假单胞菌对比阿培南、亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为10.6%、31.1%、33.9%，分析其原因为比阿培南2位侧链上的季铵阳离子结构使其具有良好的外膜渗透性。刘爱中[13]等在报道3种碳青霉烯类药物对47株鲍曼不动杆菌体外抗菌活性中显示：比阿培南对其抗菌活性最高，鲍曼不动杆菌对比阿培南、亚胺培南、美罗培南的耐药率依次为12.77%，23.40%，29.79%，提示比阿培南对鲍曼不动杆菌的具有抗菌活性高和耐药率低等特点。

3 比阿培南药效学和药动学特点

碳青霉烯类抗菌药物为时间依赖型抗菌药物，其半衰期短，常以给药间隔内抗菌药物血药浓度大于对致病菌的MIC持续时间所占比率（T%＞MIC）作为衡量其药效学和药动学（PD/PD）的参数。当T%＞20%，对病原菌的生长繁殖有抑制作用；当T%＞40%时，具有良好杀菌活性。为了增强抗菌活性，结合患者的病理生理情况及感染病原菌可能的MIC值，通过增加给药剂量或者延长给药时间等措施达到预期的临床疗效[14]。吴登科[15]等对ICU中分离的64株铜绿假单胞菌采用蒙特卡洛模拟的研究中表明：比阿培南按照0.3 g，Q6h，ivgtt持续4 h或采取微量泵入的给药方式可使其对菌株的累计反应分数超过90%。Dong等[16]在一项纳入124例下呼吸道感染患者的预期的、单中心、开放性试验中，通过运用蒙特卡洛模拟法研究表明：在病原菌对药物敏感折点为4μg/mL时，采用常规的0.3 g，Q12h，ivgtt的给药被认为剂量不足，其药效学达标率小90%，未能够获得满意的临床治疗效果；在给药频次相同的情况下，增加单次给药剂量可以提高药效学达标率；在给药总剂量相同的情况下，增加给药频次，延长输注时间可提高药效学达标率；研究同时表明，患者的肌酐清除率对药效学的影响因素最大。Dong等[17]在类似研究中表明：APACHE II评分，fT＞MIC，fAUC24/MIC，fCmax/MIC是影响临床疗效的重要因素，其中T%＞MIC是影响临床疗效的独立因素；建议对可能耐药的铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌，比阿培南采用0.3 g ，Q6h，ivgtt的用法用量，必要时联合使用其他抗菌药物可获得较好的临床疗效。Namkoong[9]等在研究中表明：按照0.3 g，Q8h，ivgtt给于老年患者比阿培南前后，其体温、白细胞计数、C反应蛋白有明显下降；其T%＞MIC达100%的患者比率可达81.8%，临床疗效较好。Akashita[18]通过对需要经持续性血液透析治疗的患者，应用PK/PD原理探讨出比阿培南最佳给药方案的研究中表明：对于处于中介或耐药的病原菌（MIC＞4μg/mL），若按常规的0.3 g，Q12h，ivgtt给药，其T%＞MIC的均＜40%，未能够起到有效杀菌作用；相比其他给药方式中，给予0.3 g，Q6h，ivgtt给药方案时，其临床疗效最佳。陈亚芳[19]在应用蒙特卡洛PK/PD模型对重症患者比阿培南给药方案的研究中表明：比阿培南按照0.3 g，Q8h，ivgtt或0.3 g，Q6h，ivgtt均优于0.6 g，Q12h，ivgtt，提示在单次给药剂量或给药总剂量不变的情况下，提高给药频次可以增加临床疗效。

4 比阿培南在临床治疗中的安全性评价

杨帆[20]等在一项国内多中心随机对照临床实验报道：比阿培南不良反应和药物相关实验室指标异常发生率分别为4.65%和17.05%，主要为胃肠道反应、神经系统症状及皮疹、肝功能异常和血常规异常，停药后均可恢复。Pei[8]等在纳入的1685例下呼吸道感染、复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染患者随机对照试验的Meta分析中表明：与对照组（亚胺培南和美罗培南）相比较，比阿培南组在临床前研究和临床治疗中的不良反应发生率均较对照组低。Matsumoto[21]等通过研究碳青霉烯类药物在大鼠体内的药代动力学和脑组织中的穿透性表明：相比较亚胺培南、美罗培南和多尼培南，比阿培南在脑组织中的Cmax(0～∞)和AUC max(0～∞)最低，因此其中枢神经系统毒性最小。梁旭东[22]等通过报道1例比阿培南联用丙戊酸钠出现癫痫样发作不良反应的患者，在更换为哌拉西林他唑巴坦治疗之后未再出现发作，提示比阿培南与丙戊酸钠合用时，可导致丙戊酸钠血药浓度降低。因此，对正在服用丙戊酸钠的患者禁用比阿培南，同时有癫痫史者或中枢神经系统疾病患者也应慎用比阿培南。马晓华[23]等通过对比阿培南治疗1397例呼吸系统和泌尿系统的细菌性感染安全性的Meta分析中表明：比阿培南不良反应发生率与美罗培南和亚胺培南差异无统计学意义，主要为肝功能异常和血常规异常，停药后均恢复正常，未见癫等严重中枢神经系统不良反应。Namkoong[9]在对25例高龄肺炎患者的研究中表明：按照0.3 g，Q8h，ivgtt给药后，仅有3例出现肝损伤，1例出现恶心，但在停药后均可恢复；且随着肺部感染的好转，肾功能出现明显的改善。Nakagawa[24]在一项多中心的研究中表明：给予高风险粒细胞缺乏伴发热的血液病患者比阿培南后，未观察到严重不良反应，说明该药对于粒细胞缺乏并非禁忌证。杨远姗[25]等在对184例重症细菌感染患者的研究中表明：观察组使用比阿培南治疗过程中先后出现恶心呕吐4例、腹泻2例、皮疹2例、轻度肝功能损伤2例，不良反应均不需要特殊处理，也不影响治疗，且在疗程结束时，不良反应症状自行消失。

5 比阿培南在临床治疗中的药物经济学评价

张松[26]等在对40例重症肺炎患者分别给予比阿培南和亚胺培南，采用药物经济学原理对两种治疗方案进行成本—效果的研究中表明：虽两组患者的治疗有效率相似，但比阿培南组每获得1个单位效果要比亚胺培南组少花费1159.21元人民币，其成本—效果比优于亚胺培南。栗兰[27]等在对58例重症肺炎的患者随机分为3h延长输注组和0.5h短时间输注组，在两组患者临床有效率和细菌学清除率未见显著性差异的同时，最小成本分析法显示3h延长输注组成本更低，在药物经济学中表现出明显的优势。杨远姗[25]等在对184例重症细菌感染患者分别使用比阿培南和美罗培南的研究中表明：在获得相同临床疗效的同时，比阿培南14 d疗程治疗费用比美罗培南少人民币1900元，差异有统计学意义。任玉红[28]等在对366例重症细菌感染的患者分别给予比阿培南和亚胺培南-西司他丁的研究中表明：在两组患者痊愈率、总有效率、细菌清除率、不良反应发生率未见显著性差异的情况下，比阿培南组治疗成本和成本-效果比（C/E）均低于亚胺培南-西司他丁组；同时为减少由于治疗总成本中的不确定因素可能造成结果可靠性降低，再次引入经济学中的敏感度分析，即通过降低抗菌药物成本的15%再次予以评价，结果显示比阿培南用药成本仍低于亚胺培南-西司他丁，差异有统计学意义。