晚期早产和足月产产前应用糖皮质激素研究进展

王为民 段德敏 冯良平

【摘要】 对于有早产风险的孕妇，目前推荐在24～33+6周产前应用糖皮质激素，而在34周或34周之后是否应用仍有争议。本文对34周或34周之后有早产风险的孕妇产前应用糖皮质激素的利弊作一综述。

【关键词】 产前； 糖皮质激素； 晚期早产； 足月产； 呼吸窘迫综合征

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.10.089 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）10-0179-03

【Abstract】 Use of antenatal Corticosteroids is currently recommended at 24-33+6 weeks gestation in women at risk of preterm birth，whereas the evidence for use at or beyond 34 weeks is still debatable.This paper reviews the risks and benefits of antenatal corticosteroids given at ≥34 weeks gestation.

【Key words】 Antenatal； Corticosteroids； Late preterm birth； Full-term birth； Respiratory distress syndrome

First-authors address：Shanxian Central Hospital，Shan County 274300，China

自Liggins和Howie1972年发表第一篇产前糖皮质激素应用的随机对照研究以来，产前应用糖皮质激素促胎肺成熟治疗在临床应用已40余年，成为降低早产儿呼吸道病变和死亡率的重要措施之一[1]。目前的共识推荐在24～33+6周应用糖皮质激素，可以最大限度的发挥其治疗作用[2]。近年，有研究试图进一步扩大糖皮质激素的应用孕周，即在晚期早产和足月产产前应用，现就这方面的研究进展作一综述。

1 晚期早产产前应用糖皮质激素

Balci等[3]回顾分析了100例34～36孕周的孕妇，其中的一半设为治疗组，在分娩之前至少24 h接受单次剂量倍他米松治疗。结果显示新生儿呼吸窘迫综合征并且入住新生儿重症监护病房（NICU）的发生率在治疗组为4%，对照组为16%[OR，0.21；95%CI（0.04，1.08）；P=0.046]。该研究未讨论新生儿湿肺的发生率。

Porto等[4]的研究纳入320例34～36孕周有早产风险的孕妇，随机分为治疗组和对照组，治疗组给予1个疗程的倍他米松治疗，对照组给予安慰剂。两组分娩时的平均孕周相同。结果显示两组分娩的新生儿在NICU入住率，呼吸道病变、呼吸窘迫综合征、低血糖、湿肺发生率，NICU住院日方面没有差异。

Ramadan等[5]分析了两组34～36+6孕周有早产风险孕妇的情况，一组给予产前倍他米松治疗，另一组未接受治疗。对照组所产婴儿多在34～36+6孕周分娩，治疗组所产婴儿多在34～35+6孕周分娩。结果显示两组婴儿在NICU入住率，呼吸道病变、呼吸窘迫综合征、湿肺发生率，NICU住院日方面没有差异。与Porto等的研究结果不同，该研究发现治疗组婴儿有更高的低血糖和可疑败血症发生率。

2016年2月，一项在美国进行的迄今为止最大样本的研究在著名的新英格兰杂志发表。该研究将孕34～36+6周、单胎、没有糖皮质激素接触史、即将早产的孕妇随机分为两组。治疗组给予倍他米松1个疗程（倍他米松12 mg，2次，间隔24 h），对照组予安慰剂。最后纳入研究结果共2 827例，其中治疗组1 427例，对照组1 400例。即将早产的定义为胎膜完整、宫颈口扩张3 cm或容受度为75%，或者自发性胎膜破裂。两组分娩婴儿在呼吸窘迫综合征发生率、机械通气使用率和NICU入住率方面没有统计学差异。两组分娩婴儿在首要观察指标方面有统计学差异，首要观察指标指新生儿出生72 h内出现下述任何一种情况：持续正压通气或高流量鼻插管至少2 h，给予不低于30%浓度的氧气至少4 h，体外膜氧合或机械通气。治疗组首要观察指标的发生率为11.6%，对照组为14.4%[RR，0.80；95%CI（0.66，0.97）；P=0.02]。治疗组在表面活性剂使用率方面较对照组低（1.8%vs3.1%；P=0.03）。该研究一个额外的发现是，治疗组分娩婴儿较对照组分娩婴儿的低血糖（血糖<40 mg/dl）發生率高[24.0%vs15.0%；RR，1.60；95%CI（1.37，1.87）；P<0.01]。研究没有说明血糖的测量方法、低血糖的最低值、产妇的血糖情况和低血糖的干预方法，但发生低血糖的婴儿平均住院日要比未发生低血糖的婴儿少2 d，显示这种低血糖具有自限性。在严重呼吸道病变（包括持续正压通气或高流量鼻插管至少12 h，给予不低于30%浓度的氧气至少24 h，体外膜氧合或机械通气，死产，新生儿分娩72 h内死亡）发生率方面，治疗组分娩婴儿也较对照组分娩婴儿低[8.1%vs12.1%；RR，0.67；95%CI（0.53，0.84）；P<0.01]。该研究结论认为有晚期早产风险的孕妇产前应用倍他米松可降低新生儿呼吸道病变发生率[6]。

2 足月选择性剖宫产前应用糖皮质激素

有3项研究涉及该课题，由Stutchfield等[7]主持的ASTECS（The Antenatal Steroids for Term Elective Cesarean Section）研究入选了998例≥37周进行选择性剖宫产的孕妇。将研究对象随机分为治疗组和对照组，治疗组在剖宫产前48 h给予倍他米松1个疗程（倍他米松12 mg，2次，间隔24 h），对照组未予治疗。结果，治疗组分娩467例新生儿，对照组分娩475例新生儿。新生儿因呼吸道疾病入住NICU率由对照组的5.4%下降到治疗组的2.9%（P=0.02）；新生儿呼吸窘迫综合征的发生率由对照组的1.1%下降到治疗组的0.2%，尽管无统计学意义。

Ahmed等[8]的研究分析了452例≥37周进行选择性剖宫产的孕妇产前应用地塞米松的情况，452例孕妇随机分为治疗组和对照组，治疗组在37周给予地塞米松12 mg，2次，间隔24 h，对照组未予治疗。结果显示，尽管治疗组的呼吸道疾病发生率总体上有所下降（7.9%vs23.2%；P<0.01），但这些呼吸道疾病主要是新生儿湿肺（7%vs19.6%）。呼吸窘迫综合征的发生率（0.9%vs 3.6%；P=0.40）和NICU入住率（0.9%vs6.3%；P=0.07）两组之间有总数上的差异，但并无统计学意义。

Nada等[9]研究了1290例足月剖宫产孕妇，该研究将孕周限制在38～38+6周，随机分为治疗组和对照组，治疗组在分娩前48 h给予地塞米松8 mg，3次，间隔8 h，对照组给予安慰剂治疗。结果显示治疗组在新生儿NICU入住率方面有明显下降（1.6%vs 3.9%；P=0.014）。这种NICU入住率方面的差异主要因两组在新生儿湿肺的发病差异造成（1.3%vs 3.4%；P=0.014）。

总体上看，3项研究都显示足月剖宫产前应用糖皮质激素可以降低呼吸道相关的不良后果如呼吸窘迫综合征的发生率，其最大的益处是可以减少和新生儿湿肺相关的呼吸道疾病的发生。尽管没有统计学意义，3项研究均显示足月剖宫产前应用糖皮质激素可以降低呼吸窘迫综合征发生率。

3 晚期早产和足月产产前应用糖皮质激素的争议

上述研究均显示产前应用糖皮质激素可以降低呼吸道相关的不良后果如呼吸窘迫综合征的发生率，近期关于此问题的一项综述系统性回顾分析了糖皮质激素用于妊娠≥34周的孕妇分娩的新生儿情况，结果总计6项研究、5 698例单胎妊娠纳入分析。3项研究包括3 200例妊娠34～36+6周的孕妇，其他3项研究包括2 498例≥37周、计划性剖宫产的病例。总体上≥34周、接受糖皮质激素治疗的婴儿和对照组相比：RDS降低[RR，0.74；95%CI（0.61，0.91）]；新生儿湿肺降低[RR，0.56；95%CI（0.37，0.86）]；NICU住院时间更短；1 min和5 min Apgar评分更高。据此，作者认为≥34周后应用糖皮质激素可以降低新生儿呼吸道病变。在妊娠34～36+6周间有早产风险及≥37周后计划性剖宫产的母亲可考虑短期应用糖皮质激素[10]。

此外，英国、加拿大、澳大利亚、法国和欧洲指南均推荐39周择期剖宫产产前应用糖皮质激素[11-15]，而美国妇产科医师学会和母胎学会也支持34～36+6周之间分娩的产妇产前应用糖皮质激素[16-17]。也有很多研究者反对此方法，主要基于糖皮质激素潜在的不良反应及对婴儿未知的远期影响。

尽管激素对于<34周分娩婴儿的神经发育有促进作用，但对于34周后分娩婴儿的神经发育的影响还知之甚少。这一时期对于大脑发育极为重要，因为34周时大脑的重量仅为足月时的65%，而且大脑的沟回形成仍不完全。从34～40周，皮层容积增加50%，25%的小脑发育发生[18]。Stutchfield等[19]对ASTECS研究做了随访，研究人群中的93%可以联系到，但是只有51%完成了作为评估依据的调查表。虽然在所调查科目中，对于两组8～15岁的随访，未发现行为和健康方面的差异，但在激素治疗组学习成绩差者占有更高的比例（17.7%vs 8.5%）。

一些研究已经注意到晚期早产产前应用糖皮质激素造成的代谢和内分泌影响，有研究指出产前应用糖皮质激素可造成晚期早产儿发生低血糖。一项纳入6 675例32～37周分娩的回顧性研究发现，在调整孕周后，激素暴露婴儿低血糖发生的风险系数为1.60[95%CI（1.24，2.07）]。妊娠期糖尿病孕妇所产婴儿低血糖发生率增高[OR，5.65；95%CI（3.84，8.33）][20]。Sifianou等[21]分析了32例计划性剖宫产分娩婴儿的脐带血，这些婴儿均为单胎，其母亲产前孕周>35周，剖宫产前24 h均接受了单次倍他米松12 mg的治疗。另外选取44例孕周、性别、营养状态相当，没有激素暴露的婴儿作为对照组。两组婴儿的母亲均没有产前和孕期糖尿病。结果发现，激素暴露组婴儿脐带血中的C-肽和血糖增高，由此表明这些婴儿处于高胰岛素血症状态，发生新生儿低血糖的风险较高。

产前糖皮质激素的应用可影响早产儿年长后的心血管和代谢健康问题，尽管目前对此还有争议。有研究对210例产前应用激素的早产儿随访到14岁，发现他们在青春期收缩压和舒张压都有所增高，这有可能导致以后他们患上临床高血压[22]，其中的发病机制已在动物试验中得到阐明[23]。另有研究纳入209例足月产儿童，出生前妊娠30周左右均有激素暴露史，在6～11岁时，其皮质醇机能对于心理压力有明显亢进表现。表明产前糖皮质激素对于下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响较以往想象的时间要长[24]。不过，目前还没有产前糖皮质激素对于晚期早产或足月产婴儿长期心血管或代谢影响的数据。

综上所述，尽管已有多项研究证实晚期早产和足月产产前应用糖皮质激素对于新生儿短期有益，但由于缺乏远期影响的数据和资料，因而此治疗方法目前还不能为临床广泛接受。相信未来随着研究的不断深入，长期随访数据和资料的逐渐积累，会对该方法有更全面的认识。

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（收稿日期：2017-10-23）