玻璃体腔内注射康柏西普与雷珠单抗治疗中老年视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效比较

章欣怡　郑小薇　吴锐彬　杨夏寅

(汕头大学医学院第一附属医院眼科，广东　汕头　515041)

视网膜静脉阻塞(RVO)是由视网膜血管病变引起的一种严重危害视功能的常见疾病，随着疾病进展，常出现多种并发症。黄斑水肿是RVO最常见的继发症之一，长期黄斑水肿会造成患者视功能下降，严重时可导致失明〔1〕。临床发现黄斑水肿的严重程度与患眼内血管内皮生长因子(VEGF)的表达程度相关，同时发现抗VEGF在视网膜血管疾病黄斑水肿治疗中有较好的疗效。目前国内临床使用的抗VEGF药物主要为康柏西普和雷珠单抗，康柏西普具有较强的亲和力，且作用时间长；雷珠单抗为高亲和性抗原相关单克隆抗体片段，可中和VEGF-A受体〔2〕。但关于康柏西普和雷珠单抗治疗RVO继发黄斑水肿的疗效优劣尚不明确。本研究旨在探讨玻璃腔内注射康柏西普与雷珠单抗治疗RVO继发黄斑水肿的疗效。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2016年5月至2017年5月接受治疗的RVO继发黄斑水肿患者60例(60患眼)。纳入标准：(1)确诊符合RVO继发黄斑水肿诊断标准〔3〕；(2)非接触式眼压计测得眼压10～21 mmHg；(3)患者年龄>45岁，黄斑水肿病程<60 d。排除标准：(1)既往病史：有玻璃体腔手术史、其他眼部疾病(青光眼，视网膜血管炎等)；(2)注射过抗血管内皮生长因子或激素类药物；(3)严重的全身性疾病；(4)妊娠期及哺乳期妇女。采用双盲法随机分为康柏西普组和雷珠单抗组，各30例。康柏西普组男14例，女16例，共30患眼，年龄48～69岁，平均(56.32±6.87)岁，眼压10～16 mmHg，平均(13.46±2.21)mmHg，从发病到该院初诊时间5～55 d，平均(39.37±3.34)d。雷珠单抗组男15例，女15例，共30患眼，年龄47～68岁，平均(55.92±5.75)岁，眼压11～15 mmHg，平均(13.82±2.45)mmHg，从发病到该院初诊时间6～56 d，平均(38.55±3.67)d。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法玻璃体腔内注射具体操作如下：先冲洗结膜囊，盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，消毒铺巾，于颞上方角膜缘后进针4 mm垂直由巩膜处进针至玻璃体腔，康柏西普、雷珠单抗组分别注入康柏西普 (成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012，规格10.0 mg/ml)0.05 ml、雷珠单抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG，注册证号S20170003，规格10.0 mg/ml)0.05 ml，拔针之后用无菌棉签按压创口30 s。术后均抗感染处理，以无菌纱布包扎术眼。两组每月玻璃体腔各注射1次，连续注射3个月，随后的每个月复诊，若视力不提高或下降或平均CMT>300 μm，则予以相同抗VEGF药物治疗。

1.3观察指标

1.3.1疗效评估治疗6个月后，视网膜出血完全吸收，黄斑水肿消失，无明显渗漏、新生血管和无灌注区，判为显效；视网膜出血部分吸收，血管渗漏减少，无灌注区面积<5 PD，无新生血管，判为有效；视网膜出血未吸收，血管渗漏无改善或加重，出现新生血管和无灌注区≥5 PD，判为无效〔4〕。

1.3.2BCVA、CMT的检测观察两组患眼治疗前、治疗3个月、6个月后的BCVA，采用标准对数视力表记录，视力上升2行或下降2行为提高或下降。利用德国Cirrus HD-OCT 4000扫描仪扫描黄斑区，以黄斑厚度图分析方式读取CMT值，即中心凹视网膜内界膜至视网膜色素上皮层表面之间的垂直距离，重复测量3次取平均值。

1.3.3注射次数根据患者复诊的情况决定是否玻璃体腔再注射，记录两组患者初始治疗至第6个月玻璃体腔注射次数。

1.3.4眼部并发症治疗过程，观察两组患者高眼压、感染性眼内炎、结膜出血、视网膜脱落等眼部并发症。

2　结　果

2.1两组的临床疗效比较康柏西普组总有效率高于雷珠单抗组，但差异无统计学意义(χ2=1.964，P=0.161)。见表1。

2.2两组BCVA、CMT比较治疗3个月和6个月后两组BCVA、CMT值均显著低于治疗前(P<0.05)，治疗6个月后BCVA、CMT值显著低于治疗3个月后(P<0.05)，各时间点康柏西普组与雷珠单抗组BCVA值比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而康柏西普组治疗6个月CMT显著低于雷珠单抗组(P<0.05)。见表2。

2.3两组注射次数比较初始治疗至6个月后，康柏西普组、雷珠单抗组注射次数分别为(3.75±0.27)次、(4.89±0.52)次，康柏西普组注射次数显著低于雷珠单抗组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1　两组临床疗效比较〔n(%),n=30〕

表2　两组患者的BCVA、CMT比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与治疗3个月比较：2)P<0.05；与雷珠单抗组比较：3)P<0.05

2.4眼部并发症在治疗过程中两组均未出现视网膜脱离并发症，在玻璃体腔注射1 d后出现3例高眼压，康柏西普组1例，雷珠单抗组2例，局部滴入降眼压药水对症处理后均恢复正常。5例结膜出血，康柏西普组1例，雷珠单抗组4例，1 w后出血自行吸收后均恢复正常。两组的眼部并发症比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3　讨　论

RVO继发黄斑水肿严重损害患者视力，其发病机制可能与高龄、糖尿病、高血压、高血脂、动脉粥样硬化等全身相关因素有关〔5，6〕，但病理机制尚未明确。研究表明，RVO后，静脉血管迂曲扩张，血液回流受阻引起毛细血管血压增加；同时视网膜动脉血流减少，引起组织缺血缺氧，VEGF释放增加。VEGF有很强的渗透力，可增加血管的通透性，从而使体液渗出增加并积聚在视网膜细胞间隙，造成水肿。同时VEGF可破坏血-视网膜屏障，导致黄斑部水肿、出血等加重〔7〕。研究发现视网膜中央静脉阻塞眼内VEGF水平增高与黄斑水肿程度相关〔8〕。抗VEGF药物具有抑制血管内皮增殖分裂、保护血-视网膜屏障、降低毛细血管通透性、缓解黄斑水肿的功效〔9〕。目前国内治疗RVO继发黄斑水肿的抗VEGF药物为康柏西普和雷珠单抗。

本研究结果表明，两种抗VEGF药物均在改善RVO继发黄斑水肿患者视力、降低黄斑厚度方面均有较好的效果。康柏西普和雷珠单抗能特异性结合血管源刺激因子VEGF-A受体，抑制VEGF-A受体活性，减少液体渗出，从而降低黄斑厚度，减轻黄斑水肿，改善视力。治疗6个月后康柏西普组的CMT显著低于雷珠单抗组，说明康柏西普在降低CMT方面的效果优于雷珠单抗，与赵晨皓等〔10〕研究结果一致。推测其原因为康柏西普除了结合VEGF-A受体，还可与VEGF-B、VEGF-C受体等结合，而雷珠单抗只与VEGF-A受体结合〔11〕；另外研究表明康柏西普是一种融合蛋白生物类制品，特有一个关键部位免疫球蛋白样区域4，与血管VEGF有强亲和力，并能够竞争性地抑制血管VEGF与其受体结合，进而抑制VEGF家族激活，便于疾病的治愈，而雷珠单抗是一种单克隆抗体片段，结构简单，结合血管VEGF受体单一〔10〕。

本研究结果还显示，玻璃体腔内注射康柏西普药物在不增加不良反应的情况下可明显减少注射次数。研究表明，康柏西普半衰期相对于雷珠单抗较长，康柏西普半衰期为4.2 d，雷珠单抗为2.88 d。雷珠单抗虽然也能够消退黄斑水肿，但其半衰期短，在玻璃腔内该药物浓度降低后，黄斑水肿可再次发生，因此重复注射次数较多；而康柏西普分子结构与血管内皮因子有更强的亲和力和药代动力学特征，结合后其复合物结构更稳定，药代动力学特征为代谢速率较缓慢，代谢生物周期较长〔12〕。本研究收集病例样本偏少，康柏西普在疗效持续时间及长远疗效方面仍需探讨，并且应用该药的安全性仍需要大量样本的临床研究，可作为下一步研究的方向。

1Lucatto FA，Magalhães-Junior O，Prazeres MB，etal.Incidence of anterior segment neovascularization during intravitreal treatment for macular edema secondary to central retinal vein occlusion〔J〕.Arq Bras Oftalmol，2017；80(2)：97-103.

2刘姝林，陈有信.抗VEGF药物治疗视网膜中央静脉阻塞并发黄斑水肿的Meta分析〔J〕.中华实验眼科杂志，2014；32(1)：56-61.

3刘杰，张晓峰.玻璃体腔注射雷珠单抗治疗糖尿病黄斑水肿与视网膜静脉阻塞性黄斑水肿的疗效对比〔J〕.临床眼科杂志，2015；23(3)：220-3.

4朱学春，李先锋，缪丁慧，等.激光光凝术联合中药治疗糖尿病视网膜病变的临床效果观察〔J〕.眼科新进展，2014；34(6)：580-2.

5李辉，肖满意.ETDRS与国际标准视力表在弱视儿童检查中对比研究〔J〕.中国实用眼科杂志，2014；32(1)：26-31.

6Minami Y，Nagaoka T，Ishibazawa A，etal.Correlation between short-and long-term effects of intravitreal ranibizumab therapy on macular edema after branch retinal vein occlusion：a prospective observational study〔J〕.BMC Ophthalmol，2017；17(1)：90.

7夏松，陈有信.视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的抗VEGF药物治疗进展〔J〕.眼科新进展，2016；36(11)：1093-6.

8陈菲，游志鹏，毛新帮，等.抗VEGF药物治疗糖尿病性黄斑水肿研究进展〔J〕.中国实用眼科杂志，2015；33(3)：220-3.

9朱妍，宋愈，黄黎黎，等.房水中血管内皮生长因子表达水平与黄斑水肿程度的相关性研究〔J〕.临床眼科杂志，2017；25(2)：137-40.

10赵晨皓，刘庆淮，曹二兵，等.康柏西普与雷珠单抗治疗年龄相关性黄斑变性的临床研究〔J〕.现代生物医学进展，2017；17(10)：1889-91，1899.

11Holz FG，Tadayoni R，Beatty S，etal.Multi-country real-life experience of anti-vascular endothelial growth factor therapy for wet age-related macular degeneration〔J〕.Br J Ophthalmol，2015；99(2)：220-6.

12奚翠萍，范寒桂.抗血管内皮生长因子药物联合激光光凝治疗糖尿病性黄斑水肿临床观察〔J〕.武汉大学学报(医学版)，2017；38(5)：794-5，818.