骨髓增生异常综合征化疗后发生播散性镰刀菌感染1例病例报告

李天文 麦友刚 汤昔康

1 病例资料

患儿女，13岁，因“骨髓增生异常综合征(MDS)化疗后，发热 7 d，头痛、耳痛 2 d”于2016年8月30日入中山大学孙逸仙纪念医院(我院)PICU。患儿重要临床信息见图1。

患儿1月余前因“面色苍白伴血象三系减少1月余”入我院，经骨髓活检等诊断为MDS，采用地西他滨化疗方案，期间曾出现粒细胞缺乏症和感染性休克，经抗休克、抗感染等治疗好转后出院，但粒细胞水平仍＜0．5×109·L－1。

7 d前患儿出现发热，腋温最高39．9℃，在外院先后予头孢哌酮舒巴坦、美罗培南和替考拉宁，发热未得到控制。2 d前出现间断性右侧头痛、右耳深处疼痛，呈刀割样。

入 PICU后持续发热，体温 38．4～41．0℃、右侧颞部深部刀割样疼痛，多次血常规 WBC 均＜0．5×109·L－1，中性粒细胞绝对计数均＜0．1×109·L－1，予美罗培南和替考拉宁。入PICU第4 d加用伊曲康唑抗真菌治疗，发热、头痛等症状无好转。第7 d时，右手臂前掌内侧皮肤出现一红色触痛硬结，行组织病理活检显示:表皮无异常，真皮深层及皮下脂肪组织内大片陈旧性出血，灶性淋巴结、组织细胞浸润，病灶内D-PAS染色见阳性真菌菌丝，符合深部真菌病特征。第14 d发生感染性休克，血、腹水培养均发现铜绿假单胞菌，抗真菌药物改为两性霉素B联合米卡芬净。第28 d行骨髓穿刺液培养，发现镰刀菌生长(因技术条件限制未能提供具体菌株)，同时痰培养发现嗜麦芽寡单胞菌，骨髓培养结果回报后米卡芬净更换为泊沙康唑，期间抗细菌治疗根据药物敏感试验结果调整。第51 d，四肢和躯干部发现散在皮

图1 本文病例重要临床信息时间轴

下液性包块，周围伴有红肿，随后包块中央出现瘀斑及多发紫红色硬结伴中央坏死结痂，痂皮脱落后形成边界清晰的火山口样溃疡(图2)。皮下液性包块穿刺液培养见镰刀菌生长(图3)，第62 d血培养亦见镰刀菌，但皮下包块未增加，继续抗真菌方案。患儿血常规WBC和中性粒细胞逐渐上升，胸、腹水引流减少，无气促、腹痛，全身皮疹结痂，在PICU住院68 d后病情稳定，后转至儿科血液病房继续治疗，体温37～38．5℃。第84 d血真菌培养转阴性。继续泊沙康唑和两性霉素B治疗，发热无明显好转。第9个月时，全身感染难以控制，出现多器官功能衰竭，家属放弃治疗。

图2 患儿皮肤损害

图3 患儿皮下包块脓液培养见镰刀样孢子及菌丝

2 讨论

播散性镰刀菌病在健康儿童中不多见。血液肿瘤患儿因肿瘤骨髓浸润或化疗后出现较长时间骨髓抑制等原因，可能继发包括镰刀菌在内的真菌感染，由于缺乏典型的临床表现和确切有效的抗真菌药物，早期诊断和治疗难度较大，预后较差。本文报告了1例MDS化疗后粒细胞缺乏合并播散性镰刀菌感染患儿，结合国内外相关文献，总结播散性镰刀菌感染的临床特点。

镰刀菌是一种广泛分布于土壤和植物的有丝分裂孢子真菌，目前发现共50多个菌种，能引起人类感染的镰刀菌主要包括茄病镰刀菌、串珠镰刀菌、尖孢镰刀菌、轮枝样镰刀菌、层生镰刀菌、半裸镰刀菌、胶孢镰刀菌、禾谷镰刀菌、梨孢镰刀菌、单隔镰刀菌、拟枝镰刀菌、雪腐镰刀菌、本色镰刀菌、燕麦镰刀菌、木贼镰刀菌、接骨镰刀菌等，其中前3种为最常见菌种［1］。单端孢霉烯族毒素、伏马菌素FB1、串珠镰刀菌素和丁烯酸内酯等镰刀菌素对机体有严重毒理作用。

单端孢霉烯族毒素包括T-2毒素、镰刀菌烯酮-X和脱氧雪腐镰刀菌烯醇等。其中T-2毒素毒性最强，主要由拟枝镰刀菌产生，其作用的靶器官多为淋巴结和造血组织［2］，可诱导淋巴造血器官的功能抑制以及单核细胞、未成熟粒细胞、红系祖细胞和淋巴细胞的凋亡，导致难以纠正的免疫抑制状态。脱氧雪腐镰刀菌烯醇主要由禾谷镰刀菌产生，可以诱导小鼠胸腺、脾、小肠黏膜集合淋巴结的T细胞、B细胞和Ig A+细胞发生凋亡［2］，脱氧雪腐镰刀菌烯醇在易污染粮谷类的检出率和检出量较其他毒素高，检出含量最高可达 170．22 ng·kg－1［3］。此外脱氧雪腐镰刀菌烯醇也可对皮肤表皮层及真皮层产生损伤，特异性杀伤树突状细胞，引起细胞凋亡［4，5］，因此推测镰本例患儿感染菌种与脱氧雪腐镰刀菌烯醇相关，早期表现为炎症性红肿及增生性结节，后期结节中央处坏死伴小血管出血形成血痂，深部组织液化坏死形成脓液，部分损伤深达真皮层，伤口难愈合，形成典型火山口样溃疡。

伏马菌素FB1的产毒菌株为串珠镰刀菌，通过引发体细胞内神经鞘氨醇的聚集作用而诱导细胞凋亡，可引起实验动物的脑白质软化和小肠功能紊乱［2］，与食管癌的发生可能也有关［6］;丁烯酸内酯和串珠镰刀菌素的产毒菌株范围较广，丁烯酸内酯能通过影响电子在呼吸链上的传递及细胞抗氧化作用，引起心肌细胞脂质过氧化［7］。串珠镰刀菌素通过抑制三羧酸循环产生细胞毒作用［8］。

临床上镰刀菌感染往往容易被忽视，在免疫功能正常人群中，镰刀菌一般引起局部感染，表现为角膜炎、甲真菌病、甲沟炎和蜂窝组织炎等，如吸入含有镰刀菌孢子的气体，还可能导致镰刀菌性肺炎和鼻炎。镰刀菌性角膜炎主要表现为眼睛红肿、流泪、异物感和视物模糊，角膜病灶呈白色苔垢样物覆盖，个别患者出现睑痉挛甚至前房积脓，镰刀菌性角膜炎最常见的致病菌种为茄病镰刀菌［9］。镰刀菌皮肤感染因感染部位不同而表现不同，不具有特异性，以溃疡和结节较为多见。有研究认为，免疫功能正常者的镰刀菌皮肤感染多表现为反复溃疡和周围组织蜂窝织炎等，典型皮损是局部红斑伴中央区溃疡或血痂［10］。

在免疫力严重低下的人群，特别是恶性血液病和骨髓造血干细胞移植术后患者中，镰刀菌常可引起全身播散性感染，最常见于急性淋巴细胞白血病和同种异体骨髓造血干细胞移植术后患者。常通过吸入含有镰刀菌孢子的气体而感染镰刀菌。在白血病患者侵袭性真菌感染中，镰刀菌是仅次于曲霉菌的主要病原体，其传播途径与曲霉菌感染类似。恶性血液病和骨髓移植后发生镰刀菌感染的患者病死率为70%～100%，实体器官移植受者发生镰刀菌感染的死亡率约30%。早期诊断、有效治疗并尽早改善患者的免疫抑制状态是提高侵袭性镰刀菌感染患者生存率的关键。

播散性镰刀菌感染的表现常为持续性发热和典型皮疹，欧洲临床微生物感染疾病学会制定的透明丝孢霉病诊疗指南中指出，60%～80%播散性镰刀菌感染患者出现皮肤损害［11］，典型皮肤损害包括红斑或丘疱疹伴局部硬化、疼痛，往往有中央坏死结痂。本文患儿基本符合镰刀菌感染的典型皮肤损害。有学者将镰刀菌播散性感染的皮肤病变总结为以下两种:一种分为4期，1期红色斑丘疹，2期皮疹中心坏死，3期坏死后继发疱疹样改变，4期疱疹破溃后呈火山口样改变，最后愈合;另一种表现为红色斑丘疹，后出现皮下包块［12］。此外，镰刀菌播散性感染还可引起肺部感染、脑脓肿和泌尿系感染等，极少数患者还可以出现镰刀菌性心内膜炎［13～15］。患者在长期免疫抑制状态下也常继发细菌感染而出现非特异性表现。本文患儿病程中出现胸、腹、盆腔积液，肺炎，趾端坏疽和感染性休克。

镰刀菌感染的诊断主要依靠典型皮肤损害、血液或分泌物培养及组织病理活检。实验室诊断只能通过血培养确立［16］。实时定量PCR等快速的检测方法常用于镰刀菌的早期诊断［17～19］。镰刀菌难以从形态学上与曲霉菌鉴别，组织病理活检对于诊断的意义有限。播散性镰刀菌患者几乎都存在胸部CT双肺散在结节影及斑片影，但不具特异性。

镰刀菌的规范性治疗方案国际上尚无定论。各类常用抗真菌药物对镰刀菌的治疗效果均不显著。不同研究得到的各类抗真菌药物对镰刀菌的最低抑菌浓度差异较大(表1)［20～22］。

表1 常见抗真菌药物在不同类型镰刀菌的MIC［22］

多数研究认为两性霉素B比其他抗真菌药的MIC低，。尽快纠正播散性感染患者的粒细胞缺乏状态仍是目前公认的观点，因粒细胞缺乏时间和真菌载量是患者死亡的两个重要的危险因素［20］。

伏立康唑和两性霉素B是迄今报道中最常见的针对镰刀菌感染的2种有效药物［11，23，24］，但二者单药治疗效果差异较大，泊沙康唑常见于补救治疗方案［22］。有回顾性研究表明，镰刀菌感染(包括局部及全身性感染)患者使用两性霉素 B单药治疗的病死率为 10．5%，伏立康唑为6．7%［25］。另有研究指出，两性霉素B治疗恶性血液病患者的侵袭性镰刀菌感染，有效率为32%～46%［26］，伏立康唑治疗镰刀菌感染的有效率为45%～47%［27］。关于联合治疗，有回顾性研究表明，恶性血液病患者镰刀菌感染后接受两性霉素B与三唑类抗真菌药联合治疗28 d，第12周死亡率66%，其中约一半患者死于镰刀菌感染［28］。因此抗镰刀菌的有效用药方案尚有待进一步探索。剂量方面，在2～11岁儿童中，伏立康唑首剂应达到 8～9 mg·kg－1，q 12 h，常规用量 4～6 mg·kg－1往往达不到治疗剂量［20］，两性霉素则无相关使用推荐。

镰刀菌感染患者抗真菌治疗需持续到真菌培养阴性后至少2周。既往有镰刀菌感染史的肿瘤患者，在化疗前需应用伏立康唑、泊沙康唑或两性霉素B进行二级预防，并完善真菌感染相关检查［26］。

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