CLCNKB基因复合杂合缺失突变致Bartter综合征1例病例报告

崔洁媛 李春珍 刘 玲 张东风

1 病例资料

患儿男，1岁6月，因“生长发育迟缓1年余，多饮、多尿3个月”于2016年11月23日入住河北省儿童医院(我院)。

患儿系G1P1，母孕期无特殊。足月顺产，生后无窒息抢救史，出生体重3．2 kg，身长50 cm，羊水、胎盘未发现异常。生后配方粉喂养，新生儿期无病理性黄疸。2月抬头，4月翻身，8月能独坐，12月能爬，16月能扶走，18月仍独走不稳。6月龄时体重5．5 kg，身长62 cm。3个月前出现多饮、多尿，当地医院诊断低钾血症(血钾2．5 mmol·L－1)，未予处理。为进一步诊治来我院。否认慢性腹泻病史和毒物接触史。父母非亲近婚配，余家族史无特殊。

入院查体:体重 6．5 kg(＜P3)，身长 70 cm(＜P3)，血压85/50 mmHg。体态消瘦，皮下脂肪少。心肺查体未发现异常。腹软，肠鸣音1·min－1。神经系统查体未发现异常。Gesell发育评估智力发育正常。

辅助检查:血气分析 pH 7．55，PO261．2 mmHg，PCO237．8 mmHg，BE 10．0 mmol·L－1，HCO3－31．9 ～ 34．6 mmol·L－1;血钠 124．6～127．2 mmol·L－1，钾 2．1～ 2．4 mmol·L－1，氯 88．1 ～ 90．4 mmol·L－1，二氧化碳结合力 31．7 ～ 35．6 mmol·L－1，血钙、磷和镁在正常值范围。肝、肾功能指标未见异常，碱性磷酸酶在正常值范围。血常规 WBC 6．5×109·L－1，N 0．45;CRP 1 mg·L－1。尿常规 pH 7．5，比重1．008，尿蛋白、尿糖及尿隐血均阴性。肾素(μg·L－1·h－1):卧位 5．2(正常值 1．5～ 2．5)，立位 7．8(正常值 3．0～4．9);血管紧张素Ⅱ(ng·L－1):卧位 145(正常值 30～55)，立位560(正常值55～120);醛固酮(ng·L－1):卧位821(正常值30～410)，立位1 456(正常值260～960)。自身抗体(ANA、ds-DNA、ENA 谱、ANCA)、免疫球蛋白、补体、甲状腺功能五项、血尿代谢筛查未见异常。心电图提示T波低平。双肾超声未见异常。

临床诊断考虑为Bartter综合征。予口服氯化钾(3 mmol·kg－1·d－1)、螺内酯(5 mg·kg－1·d－1)。2 周后血钾较前升高(3．21 mmol·L－1)，血氯、代谢性碱中毒得以纠正(氯 96．2～ 98．3 mmo·L－1，HCO3－26．1 ～ 28．4 mmol·L－1，pH 7．4)。患儿家属签署知情同意书后，取患儿及其父母的静脉血样本，经二代测序发现患儿CLCNKB基因复合杂合缺失突变，一条染色体上为全基因缺失(来自父亲)，另一条染色体上为缺失突变 g．1333_1337del(p．S445Yfs*4，来自母亲)。综合临床表现和测序结果，明确诊断为Bartter综合征、CLCNKB基因复合杂合缺失突变。继续予氯化钾和螺内酯口服。随访至2岁，体重9 kg(＜P3)，身高75 cm(＜P3)，多饮、多尿症状改善，电解质紊乱纠正。

2 讨论

Bartter综合征是一组以低钾低氯代谢性碱中毒、肾性失盐、血浆肾素-血管紧张素-醛固酮活性增高、血压正常或偏低等为临床特征的遗传性肾小管疾病，因编码肾小管转运蛋白或离子通道蛋白的基因突变所致，以常染色体隐性遗传为主要遗传方式，目前已发现8个相关致病基因［1，2］。以往多根据临床特征将其分为经典型Bartter综合征、Bartter综合征合并常染色体显性遗传性低血钙、新生儿型Bartter综合征、新生儿型Bartter综合征伴有感音性耳聋和Gitelman综合征［3，4］。随着Bartter综合征不同相关致病基因的明确，目前多倾向根据不同致病基因进行病因、临床分类，见表 1［5，6］。

临床上以CLCNKB基因突变所致的3型Bartter综合征(经典型Bartter综合征)最多见［6～8］。该基因位于染色体1p36．13，DNA 全长 13．12 kb，mRNA 长 2 160 bp，含 20 个外显子，编码产物为Cl－通道蛋白CLC-Kb。该蛋白在髓襻升支粗段、远端小管和皮质集合小管上皮细胞的基底外侧膜上均有表达。CLC-Kb对于Cl－在肾小管的跨膜转运十分重要。CLC-Kb蛋白的失活可直接导致Cl－的重吸收减少，与Cl－相伴随的Na+重吸收也减少，导致水和盐的丢失，进一步激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，并导致钾的丢失［1］。有研究报道，除了经典型Bartter综合征，CLCNKB基因突变还可以导致不典型 Bartter综合征［9，10］、Gitelman 综合征［11，12］和婴儿猝死综合征［13］等。此外，有学者发现，CLCNKB基因单倍型或多态性与高血压有关［14，15］。

表1 Bartter综合征相关致病基因、分类和遗传方式［5，6］

经典型Bartter综合征通常在6岁以前发病，可早至2岁前，部分患儿有孕期羊水过多和早产史，临床表现多样，可有烦渴、多饮、多尿、夜尿增多、血容量减少等，可伴有生长发育迟滞。常有高肾素-血管紧张素-醛固酮血症、低钾血症、低氯血症、代谢性碱中毒，血镁和血钙多正常［7］。

本文患儿出生6月后起病，主要临床表现为生长发育落后伴多饮、多尿，有高肾素-血管紧张素-醛固酮血症、低钾血症、低氯血症和代谢性碱中毒，患儿CLCNKB基因在一条染色体上为全基因缺失，在另一条染色体上为c．1333_1337del，这两种突变类型均已被文献报道为致病性突变［7，16］。

截至2017年2月，人类基因突变数据库(HGMD)非专业版 (http://www．hgmd．cf．ac．uk/ac/index．php) 共 收 录CLCNKB突变84个，其中错义/无义突变51个，剪切突变11个，缺失突变15个，插入突变4个，其他突变3个(复杂基因重组2个，单一突变及多肽性变化1个)。目前国内临床Bartter综合征的报道较多，但多无基因突变分析。中文文献复习共检出CLCNKB基因导致Bartter综合征的8例患儿，涉及的突变位点分别为 g．2471C＞G(p．G824E，het)［17］、g．1409G ＞ A(p．G470E，hom)［18］、g．1051C ＞ T(p．R351W，hom)、g．629C＞T(p．A210V，het)［19］、g．88C＞T(p．R30X，het和 hom 各 1)［19，20］、g．968+2T＞A(IVS10 ds+2 T-A，het)［20］和 g．1930-2A＞G(IVS18 ds-2 A-G，het)［21］;另有 1 例 Bartter综合征患儿 CLCNKB 基因 1～3、5～6、8、10～11、13～15、17～19号外显子纯合缺失突变，父母均为杂合缺失，未进一步进行检测分析，推测为CLCNKB全基因缺失［4］，父母非近亲婚配。

Bartter综合征目前尚无根治方案，主要为对症治疗、纠正电解质紊乱和降低肾素-血管紧张素-醛固酮活性。早期诊断、治疗和坚持随访有助于减少相关并发症、改善预后，但生长发育迟缓难以完全纠正［22］，个别患儿会进展至肾衰竭［18］。本文患儿予氯化钾和螺内酯治疗，随访6个月显示生长发育、多饮多尿症状、电解质紊乱明显改善，目前仍在随访中。

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