低剂量达比加群酯治疗高龄卒中伴心房颤动患者的临床观察

黄家贵，何 艳，刘 骅，唐义平

(1.四川省宜宾市第二人民医院 a.神经内科，b.老年医学科，四川 宜宾 644000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072)

低剂量达比加群酯治疗高龄卒中伴心房颤动患者的临床观察

黄家贵1a，何 艳1b，刘 骅1a，唐义平2

(1.四川省宜宾市第二人民医院 a.神经内科，b.老年医学科，四川 宜宾 644000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072)

目的探讨高龄卒中伴心房颤动(房颤)患者使用低剂量达比加群酯的临床疗效及安全性。方法对400例脑卒中伴房颤患者进行房颤血栓栓塞危险评分以及抗凝出血风险评分，检测其肾小球滤过率以及血液肌酐水平；将190例接受抗凝治疗的高龄卒中伴房颤患者分为达比加群酯组和华法林组，分析两组的血栓栓塞和出血事件。结果与低龄组比较，高龄组患者发生血栓栓塞事件风险高，肾脏代谢能力下降，接受抗凝治疗时出血风险大；达比加群酯组与华法林组比较，血栓栓塞发生率差异无统计学意义(P> 0.05)，但出血发生率较低(P< 0.05)。结论高龄卒中伴房颤患者使用低剂量达比加群酯抗凝对预防血栓栓塞事件有效。

达比加群酯；心房颤动；高龄卒

脑卒中严重影响老年人群健康及生活质量，同时也给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。心房颤动(简称房颤)是临床常见的心律失常之一，是脑卒中的独立危险因素，在高龄人群中患病率较高。华法林能有效减少房颤患者血栓栓塞风险，但由于治疗窗窄、需频繁监测凝血指标、易与药物和食物发生相互作用、出血风险大等局限性，导致老年房颤患者抗凝治疗率低[1]。随着达比加群酯等新型口服抗凝药物的出现，高龄房颤人群有了新的抗凝药物选择，但价格昂贵，每月使用量较大，限制了临床运用。本研究探讨高龄卒中伴房颤患者使用低剂量达比加群酯的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2013年1月至2016年1月我院诊治的脑卒中伴非瓣膜性房颤患者400例，其中>60岁和<60岁各200例。纳入标准：有脑卒中相关临床表现且头颅影像学检查证实有相应梗死病灶患者；经心电图或24 h 动态心电图、心脏彩超明确诊断为非瓣膜性房颤患者。排除标准：风湿性心脏病或人工心脏瓣膜置换术；未经治疗的甲状腺功能亢进等可逆因素引起的房颤；原发性高血压难以控制；合并其他严重疾病(如恶性肿瘤)。

1.2方法对患者进行房颤血栓栓塞危险评分(CHA2DS2-VASc)、抗凝出血风险评分(HAS-BLED)，同时检测其肾小球滤过率(GFR)以及血液肌酐(Scr)水平。将接受抗凝治疗的190例高龄患者分为达比加群酯组和华法林组各95例。达比加群酯组给予达比加群酯胶囊(商品名：泰毕全，德国勃林格殷格翰公司) 75 mg/次，2次/天，随访期间不进行凝血监测。华法林组给予华法林治疗，定期检测凝血功能，使国际标准化比值(INR)值维持在2.0～3.0。每3月随访1次，随访12个月。

1.3观察指标有效性终点指标主要为血栓栓塞事件，包括缺血性脑卒中、短暂性缺血发作(TIA)或其他经CT 或MRI 证实的脑血管栓塞，体循环栓塞(四肢、肺、肠系膜、视网膜等)。安全性终点指标主要为出血事件，包括重要出血：颅内出血、内脏出血等威胁生命或需要输血处理者；轻微出血：不威胁生命的消化道出血、鼻出血、牙龈出血、眼底出血、皮下出血等。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0 软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1高龄组与低龄组一般资料比较如表1所示，高龄组年龄、CHA2DS2-VASc与HAS-BLED评分均高于低龄组(P< 0.05)。

表1 高龄组与低龄组一般资料比较

2.2高龄组与低龄组肾脏功能比较如表2所示，高龄组肾小球滤过率低于低龄组，血Scr水平高于低龄组(P< 0.05)。

表2 高龄组与低龄组GFR和血Scr水平比较 (n)

2.3达比加群酯组与华法林组疗效及安全性评价

华法林组发生血栓栓塞4例(4.2%)，其中脑卒中3例，消化道栓塞1例，达比加群酯组发生血栓栓塞2例(2.1%)，两组差异无统计学意义(P> 0.05)。两组均无重要出血事件发生，达比加群酯组发生轻微皮下出血1例(1.1%)，华法林组发生出血6例(6.3%)，其中消化道出血3例，牙龈出血1例，鼻出血2例，两组差异有统计学意义(χ2=5.71，P< 0.05)，见表3。

表3 血栓栓塞和出血事件情况比较 [n(%)]

3 讨论

房颤是临床常见的心律失常之一，在一般人群中的患病率为1%～2%，随着年龄增加房颤患病率逐渐升高[2]。房颤是脑卒中的独立危险因素，但我国房颤患者华法林使用率低于10%，且INR达标率仅为36%[3]。随着人口老龄化速度的加快，人们生活方式及饮食结构的改变，代谢相关性疾病有高发趋势，其中脑卒中的发病率及患病率逐年增高。本研究中，我们发现高龄卒中伴房颤患者发生脑卒中或其它血栓栓塞事件风险高，接受抗凝治疗时出血风险大，如何对高龄卒中伴房颤患者进行有效且安全的抗凝治疗成为临床急需解决的问题。

达比加群酯是一种新型口服抗凝剂，在使用中不需要监测凝血功能，临床研究证实其具有等同于华法林的抗凝疗效，且有较低的出血风险，在临床备受青睐[4，5]。但其价格昂贵、目前的检测方法不能轻易的测量药物浓度以及预测抗凝程度、缺乏有效解毒剂、肾脏患者排泄时间延长等问题，限制了其临床运用[6]。达比加群酯的排泄受到年龄的影响，究其原因可能归功于肾功能的下降，与正常肾功能患者相比较，轻度肾功能障碍患者达比加群酯血浆水平增加2～3倍[7]。本研究发现，高龄卒中伴房颤患者肾脏代谢能力普遍下降，为低剂量达比加群酯的使用提供了依据。口服达比加群酯150 mg，2次/天，其血液峰浓度和谷浓度分比为180 ng/ml和90 ng/ml，而其可能有效治疗谷浓度波动在30～130 ng/ml[7]。因此我们选择口服达比加群75 mg，2次/天，作为本次研究观察点。本研究结果显示，达比加群酯可有效预防高龄卒中伴房颤患者血栓栓塞事件的发生；在药物安全性方面，达比加群酯组出血事件发生率低，无威胁生命的重要出血事件发生，表明达比加群酯在使用过程中安全性好。

[1] 吕岩红，高海青，邱洁.达比加群酯预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的有效性和安全性[J].山东大学学报(医学版)，2015，53(11)：37-40.

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[3] Hu D，Sun Y.Epidemiology，risk factors for stroke，and management of atrial fibrillation in China[J].J Am Coll Cardiol，2008，52(10) ：865-868.

[4] Connolly SJ，Ezekowitz MD，Yusuf S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，361(12)：1139-1151.

[5] 张清琼，孙学春，周晓芳，等.新型口服抗凝药物治疗高龄非瓣膜性房颤患者的疗效分析[J].重庆医学，2016，45(4)：486-489.

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[7] Knauf F，Chaknos CM，Berns JS，et al.Dabigatran and kidney disease：a bad combination[J].Clin J Am Soc Nephrol，2013，8(9)：1591-1597.

Clinicalobservationoflowdoseofdabigatranetexilateinthetreatmentofelderlystrokepatientswithatrialfibrillation

HUANGJia-gui1a，HEYan1b，LIUHua1a，TANGYi-ping2

(1a.DepartmentofNeurology，1b.DepartmentofGeriatricMedicine，YibinSecondPeople’sHospital，Yibin644000，China；2.SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of low dose dabigatran etexilate in the treatment of elderly stroke patients with atrial fibrillation.MethodsFour hundred stroke patients with atrial fibrillation were scored by atrial fibrillation thromboembolism risk score and anticoagulation bleeding risk score.The glomerular filtration rate and the blood creatinine levels were also detected.Of these patients，190 cases with atrial fibrillation who underwent anticoagulation treatment were randomly assigned into 2 groups：dabigatran etexilate group and warfarin group.Main outcome measures including the incidence rates of bleeding and thromboembolic events were analyzed.ResultsCompared with young group，elderly stroke patients with atrial fibrillation had the high risk of thromboembolic events and bleeding events during anticoagulant therapy，and a reduced kidney metabolism.There was no statistically significant difference in the rate of thromboembolic events between the dabigatran etexilate group and the warfarin group (P> 0.05).In contrast，the dabigatran etexilate group had a lower incidence of bleeding events than the warfarin group (P< 0.05).ConclusionIt is effective for elderly stroke patients with atrial fibrillation to use low dose of dabigatran etexilate for preventing thromboembolic events.

Dabigatran etexilate；Atrial fibrillation；Elderly stroke patients

R743.3；R541.7+5

A

1672-6170(2017)05-0139-03

2017-03-21；

2017-05-23)