达比加群酯的研究进展

孟洪光，焦淑清 ，张立宇，吴连贺

（佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007）

达比加群酯的研究进展

孟洪光，焦淑清 ，张立宇，吴连贺

（佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007）

达比加群酯是新型的口服直接凝血酶抑制剂，具有强效抗凝、出血风险低、无需特殊监测、药物相互作用少等优点，目前已成为临床研究的热点。该文综述了近年来相关的作用机制、药代动力学、临床应用等方面的研究，为达比加群酯的后续研究提供参考。

达比加群酯；抗凝；临床研究；进展

达比加群酯(dabigatran etexilate)化学名称为β－丙氨酸，N－[[2－[[[4－[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]－1－甲基－1H－苯并咪唑－5－基]羰基]－N－2－嘧啶－乙酯，甲磺酸盐。其由德国勃林格殷格翰(Boehringer－Ingelheim)研制开发，欧盟委员会于2008年4月许可其在欧盟上市，用于预防成人膝关节和髋关节置换术后静脉血栓栓塞（VTE）[1－2]。美国食品药物管理局(FDA)于2010年10月批准其在美国上市，适应证为预防非瓣膜性房颤(NVAF)患者的卒中和全身性栓塞[3]。2013年3月，获得我国国家食品药品监督管理局（CFDA）进口注册批件。达比加群酯打破了华法林对口服抗凝药市场的垄断，不仅有可预测且一致的抗凝作用，还有预防卒中和血栓栓塞的作用，与华法林相比，具有出血风险较低，无需常规监测等优点[4]。

1 作用机制

凝血酶是一种由凝血酶前体(血浆中的必要成分)形成的蛋白质水解酶，在凝血过程中起重要作用。它不仅可促进纤维蛋白原变成纤维蛋白而促使血液凝固，而且可激活血小板，使其发生不可逆聚集，从而提高血小板的功能，引发一系列凝血级联反应。

达比加群酯为直接凝血酶抑制剂[5]，是达比加群的前药，口服后在体内转化为达比加群，达比加群选择性地结合于凝血酶的特异结合位点，阻碍纤维蛋白原分解为纤维蛋白，从而抑制血栓形成。达比加群还可从与凝血酶的结合体上解离下来，故其抗凝作用具有可逆性[6]。人凝血酶活性[半数抑制浓度(IC50）9.3 nmol／L]能被达比加群有效抑制，达比加群对凝血酶的选择性高于凝血因子Xa、胰蛋白酶、纤维蛋白溶酶和激活蛋白C等[7]。

2 药代动力学

Stangier等[5，8]的研究表明，健康志愿者口服达比加群酯吸收迅速，达峰时间约为2 h，生物利用度约为6.5%。全髋关节置换术患者单剂量口服本品150 mg，药时曲线下面积(AUC)为962(ng·h)／mL，峰浓度(Cmax)为75.8 ng／mL，达峰时间（Tmax）为6 h。其作为前药，经口服吸收后在血浆和肝脏中通过酯酶催化水解，迅速且完全转化为小分子达比加群而发挥抗凝作用。终末半衰期约为8 h，主要以原形经肾脏消除，小部分形成具有药理学活性的乙酰葡糖醛酸苷共轭产物经肾脏消除。

Blech等[6]的研究结果表明，达比加群酯口服后，在胃肠内吸收，在酯酶催化下水解为BIBR1087SE和BIBR951CL 2个中间体，再水解为达比加群。达比加群发挥药理作用，是由于其与葡萄糖醛酸共价结合为葡萄糖醛酸苷，且不通过肝脏细胞色素P450同工酶系统代谢，在口服剂量下，与其他药物的相互作用较少，安全性较高。

北欧地区18个研究中心对262例全关节置换术患者进行达比加群酯药代动力学研究[9－10]。在手术后4～8h，所有患者按不同剂量服药，6～10 d连续服药。达比加群酯吸收符合一级模型特征，经口服后转化为达比加群，血药浓度与活化部分凝血活酶时间（APTT）的变化平行，达比加群血药浓度增加，APTT也随之延长，其半数有效浓度(EC50)为94.7 ng／mL。

3 临床应用研究

3.1 心房颤动（简称房颤）的抗凝治疗

房颤是一种常见的快速心律失常。1%60岁以上的人曾出现房颤，随着年龄的增长，其发生率成倍增加。大多数患者需要应用抗凝血药来预防卒中及降低死亡风险。

在预防房颤相关卒中Ⅱ期研究中，应用达比加群酯预防持续性房颤血栓栓塞试验[11]。房颤患者502例参与试验，随机分为：单独口服达比加群酯50 mg每日2次、150 mg每日2次和300 mg每日2次(单用组)；在此基础上联合阿司匹林81 mg 1日1次、325 mg 1日1次(联合组)；单独服用华法林组[国际标准化比值(INR)为2.0～3.0]。结果联合组出血率高；单用组与华法林组出血率相近；单用组中达比加群酯50 mg每日2次组发生血栓栓塞事件（2%)；单用达比加群酯组肝药酶升高超过最高限3倍的占0.9%。

长期抗凝治疗的随机评价试验（RE－LY试验）中，18 113例高危房颤患者参与了该试验，随机分成单独口服达比加群酯110 mg每日2次(低剂量组)、150 mg每日2次(高剂量组)和华法林(INR 2.0～3.0)组。结果显示，两组口服达比加群酯患者的卒中风险明显降低，且单独口服达比加群酯，不需同华法林组一样随时监测、调整剂量、控制饮食；全身性栓塞和卒中的概率，低剂量组与华法林组相近，高剂量组降低34.0%；大出血事件，低剂量组比华法林组减少20.0%，高剂量组大出血发生率与华法林组相近；出血性卒中，低剂量组降低68.0%，高剂量组降低74.0%。美国FDA和加拿大卫生部基于RE－LY试验结果，批准达比加群酯用于非瓣膜房颤患者预防中风和全身栓塞[2]。

陈奕[12]分析了259例非瓣膜性房颤患者服用达比加群酯和华法林的临床对比试验。达比加群酯组患者肌酐清除率超过30 mL／min时，用药剂量为150 mg每日2次；肌酐清除率为15～30 mL／min时，用药剂量为75 mg每日2次；华法林组调整剂量(INR 2.0～3.0)进行治疗。结果达比加群酯组脑卒中（14.4%）、栓塞或血栓形成（8.8%）、心血管事件死亡（2.4%）、出血（5.6%）都低于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明达比加群酯在预防脑卒中和血栓形成，以及降低出血风险方面均优于华法林，具有较好的有效性和安全性。

左晋等[13]选取180例非瓣膜性房颤患者进行达比加群酯和华法林的抗凝治疗试验。达比加群酯组150 mg每日2次，华法林组调整剂量(INR 2.0～3.0)。结果两组在疗程中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬酸氨基转移酶（AST）及总胆红素（TBIL）等肝功能指标差异无显著性；治疗1个月及3个月后，华法林组INR指标较达比加群酯组明显升高，两组动脉血管栓塞事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；达比加群酯组患者不良发应发生率显著降低，与华法林组差异有统计学意义（P＜0.05）。表明达比加群酯治疗非瓣膜性房颤安全、有效，降低出血发生率。

李淑媛[14]选取了145例非瓣膜性房颤患者进行达比加群酯和华法林的抗凝治疗试验。达比加群酯组患者肌酐清除率超过30 mL／min时，用药剂量为150 mg每日2次；肌酐清除率为15～30 mL／min时，用药剂量为75 mg每日2次；华法林组调整剂量(INR 2.0～3.0)进行治疗。结果达比加群酯组患者凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）等凝血功能相关指标与华法林组相近(P＞0.05)；达比加群酯组药品不良反应发生率(33.33%)明显低于对照组(60.28%)，差异有统计学意义（P＜0.05)。表明达比加群酯能改善非瓣膜性房颤患者的凝血功能，且药品不良反应少。

张之栩等[15]选取了200例房颤患者，进行达比加群酯和华法林预防心房颤动患者发生卒试验。达比加群酯组胶囊1粒每日2次，华法林组5 mg每日2次。结果达比加群酯组卒中发生率为7.00%，明显低于华法林组的16.00%，差异有统计学意义（P＜0.05)；达比加群酯组全身性栓塞发生率为5.00%，明显低于华法林组的14.00%，差异有统计学意义(P＜0.05)；达比加群酯组大出血发生率为9.00%，明显低于华法林组的19.00%，差异有统计学意义(P＜0.05)。表明达比加群酯在预防房颤患者发生卒中的疗效和安全性上较华法林显著。

黄琼等[16]选取了200例射频导管消融术治疗房颤患者进行达比加群酯和华法林的抗凝治疗试验。达比加群酯组术后给予150 mg每日2次；华法林组术后给予3～6 mg，调整剂量(INR 2.0～3.0)进行治疗。结果两组血栓栓塞事件发生率均为0；两组均无大出血事件发生；不明显出血事件，达比加群酯组6例，华法林组9例，不明显出血事件的患者经剂量调整后均未进一步恶化，继续给药治疗后，随访中再无上述症状出现。两组的有效性及安全性比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。表明达比加群酯用于房颤导管消融术后抗凝的有效性及安全性与华法林相似，达比加群酯可安全、有效用于房颤导管消融术后患者的抗凝治疗。

陈敬等[17]选取68例老年非瓣膜性房颤患者，应用达比加群酯对其进行抗凝治疗，并探讨有效的护理方法。达比加群酯110 mg每日2次，长期给药治疗，出院后随访。结果68例患者均未出现血栓栓塞、大出血和死亡事件，其中3例出现轻微出血(2例皮肤瘀斑，1例牙龈出血)。表明达比加群酯对老年非瓣膜性房颤患者进行抗凝治疗安全、有效。

3.2 膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防

Eriksson等[18]应用达比加群酯对施行全膝置换术的患者进行VTE的预防研究。试验分为3组，达比加群酯150 mg组和220 mg组在患者术后1～4 h进行口服，第1次口服剂量减半；依诺肝素40 mg组术前晚上皮下注射，连续用药6～10 d。结果依诺肝素组的有效率为37.7%，达比加群酯220 mg组的有效率为36.4%，达比加群酯150 mg组的有效率为40.5%，3组的出血事件发生率分别为1.3%，1.5%和1.3%，差异均无统计学意义(P＞0.05)；急性冠脉事件的发生和肝药酶的升高也无显著差异。表明达比加群酯在对施行全膝关节置换术患者VTE的预防中有效性与安全性都不亚于依诺肝素。

勃林格殷格翰公司（BISTRO－I）的试验[19]，是应用达比加群酯预防全膝或全髋关节置换术后深静脉血栓形成的Ⅱa期临床研究。试验依每日口服达比加群酯分为25～600 mg不同剂量的组别。结果出血事件随剂量增加而增多，但所有组均未发生严重的出血事件。BISTRO－Ⅱ试验[20]分为达比加群酯口服50 mg每日2次(A组)、150 mg每日2次(B组)、225 mg每日2次(C组) 和300 mg每日1次(D组)4组，以及依诺肝素40 mg每日1次皮下注射组。结果A组的VTE发生率与依诺肝素组相比无统计学意义(P＞0.05)；B，C，D组VTE发生率分别为17.4%，13.1%和16.6%，明显低于依诺肝素组，差异有统计学意义(P＜0.05)。表明达比加群酯预防全膝或全髋关节置换术后深静脉血栓形成的有效性优于依诺肝素。

苗强等[21]选取了髋关节置换术的患者102例，进行达比加群酯预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓形成的试验。对照组为术后静脉滴注复方丹参液预防下肢深静脉血栓形成，治疗组在对照组基础上口服达比加群酯。结果治疗组下肢深静脉血栓形成的发生率为3.7%，低于对照组的16.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明达比加群酯在髋关节置换术后联合复方丹参注射液早期应用，可安全、有效地预防下肢深静脉血栓形成。

赵伟等[22]选取了单髋或双髋关节置换术患者73例，进行达比加群酯预防髋关节置换术后并发下肢深静脉血栓(DVT)形成的试验。试验分为两组，对照组给予低分子肝素，术后6～8 h皮下注射5 000 U，以后每12 h皮下注射5 000 U；治疗组在对照组基础上口服达比加群酯150 mg每日2次。结果治疗组预防DVT效果优于对照组(P＜0.05)，两组均无严重出血，且两组间不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。表明达比加群酯与低分子肝素均可预防髋关节置换后的DVT，且联合用药优于单独给予低分子肝素。

3.3 深静脉血栓栓塞治疗

应用达比加群酯治疗急性深静脉血栓的Ⅲ期临床研究[23]中，入组近端DVT或肺栓塞患者2 539例。治疗组150 mg每日2次达比加群酯，对照组为持续6个月调整剂量(INR 2.0～3.0)的华法林。结果治疗效果达比加群酯组与华法林组相似；达比加群酯组主要出血事件率为1.6%，华法林组为1.9%；小出血事件概率，达比加群酯组比华法林组低29.0%。表明达比加群酯治疗急性DVT和肺栓塞的有效性不亚于华法林，安全性略优于华法林。但达比加群酯在静脉给予其他抗凝药物后才能应用[23]，且有胃肠出血趋势，更易发生消化不良[24]。

顾唯恒等[25]选取DVT患者52例，应用达比加群酯治疗深静脉血栓形成。达比加群酯110 mg每日2次，华法林组调整剂量(INR 2.0～3.0)进行治疗。结果华法林组血栓清除21例（84.0%），达比加群酯组血栓清除26例（96.3%）；华法林组肺栓塞5例（20.0%），达比加群酯组肺栓塞2例（7.4%），差异有统计学意义(P＜0.05)；华法林组发生出血事件2例（8.0%），达比加群酯组发生3例（11.1%），两组均未发生大出血事件或因出血而停止治疗的情况。表明达比加群酯治疗DVT安全性与华法林相似，有效性高于华法林。

3.4 其他

达比加群酯的其他临床研究也在开展中，例如：联合负压吸引治疗糖尿病足临床研究；联合氯吡格雷、阿司匹林在非瓣膜性房颤患者经皮冠脉介入术后抗血小板抗栓治疗；联合阿司匹林或阿托伐他汀钙片治疗非瓣膜性房颤患者；达比加群酯也有可能用于治疗癌症患者DVT；有研究表明达比加群酯有缓解纤维化作用[26－27]。

4 结语

达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有口服且无需特殊用药监测、药物间作用少等优点。肝素和华法林早已成为抗凝血的主要药物，但也有给药不方便、需特殊监控(如需控制INR，调整剂量)，以及与其他药物相互作用多等缺点，达比加群酯的优势便显示出来，它能克服这些不良因素。新型口服凝血抑制剂利伐沙班、阿哌沙班等也相继上市，在预防和治疗VTE及NVAF优势突出，但达比加群酯与二者相比各有优势。2015年10月，达比加群酯特异性逆转剂idarucizumab获得FDA批准上市，用于逆转达比加群酯的抗凝效应，使达比加群酯应用更安全。

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Progress in Research on Dabigatran Etexilat

Meng Hongguang,Jiao Shuqing,Zhang Liyu,Wu Lianhe

(College of Pharmacy,Jiamusi University,Jiamusi,Heilongjiang,China154007)

Dabigatran etexilate is a novel direct oral thrombin inhibitor.The drug has a strong anticoagulant feature,low risk of bleeding, no need for special monitoring,few drug interactions and other advantages and become a hot spot in clinical research.In this paper,the mechanism of action,pharmacokinetics,clinical application and other aspects are reviewed to provide reference for the further research of dabigatran etexilate.

dabigatran etexilate;anticoagulation;clinical research;progress

R973＋.2

A

1006－4931(2017)02－0004－04

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.02.002

2016－11－23)

佳木斯大学研究生科技创新项目[LZR2015＿023]。

孟洪光（1978－），男，天津人，在读硕士研究生，研究方向为药物化学合成，（电子信箱）mhgrz＠163.com。

焦淑清（1960－），女，黑龙江佳木斯人，教授，硕士研究生导师，研究方向为制药工程和药物合成工艺，（电子信箱）shuqingjiao60＠163.com。