达比加群酯不良反应的文献调查分析

边 原，于 楠，郝梦琳，周杨林

0 引言

达比加群酯(Dabigatran etexilate，商品名：Pradaxa)是一种新型的直接凝血酶抑制剂，其在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群而发挥抗凝活性。达比加群酯于2008年4月、2010年10月分别在欧洲和美国上市，是美国FDA批准上市的第1个新型口服抗凝药物。2013年在中国上市，现已被临床广泛用于预防和减少非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性静脉血栓[1]。与传统抗凝药物华法林相比，达比加群酯同为口服用药且起效快，患者依从性更好。此外，其还具有强效、无需频繁检测凝血功能、药物相互作用较少等优点[2]。然而，由于达比加群酯国内上市的时间较短，其药物不良反应(ADR)数据参考主要来自RE-LY的临床试验[3]。随着临床使用达比加群酯的不断深入，其不良反应报道亦逐渐增多。本文通过检索国内外数据库，对达比加群酯的ADR报道进行回顾性分析，探讨其一般发生规律及特点，为更合理的临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以达比加群酯(Dabigatran etexilate)、药物不良反应(Adverse drug reactions)等为关键词，检索中文数据库-中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库(VIP)，外文数据库-PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等，收集关于达比加群酯致不良反应的案例报道，并逐篇查阅原文。文献遴选时，排除综述、重复报道、病例信息不全的临床报道，将确属于达比加群酯的不良反应病例报道纳入本文。

1.2 统计方法 按照设定的表格，统计文献年份、研究者信息、受试者总人数、合并基础疾病与用药情况、出现ADR总人数、不良反应表现、处理及结局等有效信息，对提取出的信息进行统计和描述性分析。

2 结果

通过检索CNKI、万方、VIP、PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等数据库，共获得485篇文献。经过阅读题目、摘要及全文，并剔除重复文献后，纳入达比加群酯ADR病例报道的文献共13篇，其中中文5篇，英文8篇。

2.1 患者基本情况

2.1.1 性别与年龄 13篇病例报道中，共17例患者，男11例(64.7%)，女6例(35.3%)，男女比例为1.83∶1。患者年龄20～88岁，平均年龄(68.1±19.6)岁，以70～79年龄段发生ADR比例最高。患者性别与年龄的分布见表1。

2.1.2 患者合并基础疾病与用药目的 17例病例报道中，15例患者诊断为心房纤颤(包括非瓣膜性)，使用达比加群酯的目的为预防房颤栓塞事件；1例患者为心房扑动伴房室传导阻滞，使用达比加群酯的目的为房扑射频消融术术后抗凝；1例患者为扩张型心肌病，心功能Ⅱ级，因已有附壁血栓形成，而患者依从性较差，故使用达比加群酯代替华法林进行抗凝治疗。患者基础疾病见表1。

2.2 用药情况

2.2.1 用药剂量 17例病例中，5例患者用药剂量为110 mg，2次/d，其余患者用药剂量均为150 mg，2次/d。

2.2.2 合并用药 17例病例中，患者基础疾病有高血压、脑梗死、冠心病、糖尿病等，临床使用达比加群酯时，合并用药有抗高血压药(左氨氯地平、硝苯地平控释片)，抗心力衰竭药(美托洛尔)，抗血小板药(阿司匹林、氯吡格雷)，非甾体抗炎药(塞来昔布)，以及中成药(丹红注射液)，以改善心脑血管疾病。其中，在说明书中明确提及与达比加群酯有相互作用的药物有氯吡格雷，塞来昔布，决奈达隆、胺碘酮、维拉帕米(P-gp抑制剂)。以上药物与达比加群酯联合应用时均会升高达比加群酯的血药浓度，从而增加其发生ADR事件的风险，如出血、皮疹等。说明书中提及的与P-gp底物地高辛联合应用时，未观察到达比加群酯暴露量产生具有临床相关性的改变。而对于改变胃肠道pH的质子泵抑制剂泮托拉唑，研究结果不确切。患者合并用药种类和数量见表1。

表1 患者基本情况与合并基础疾病与用药情况(例，%)

2.3 不良反应表现及处理

在对河道治理效果进行分析时，本研究随机选取了河道生物修复期间内的5个取样点，并针对不同指标进行了观察和分析。

2.3.1 不良反应发生时间 17例病例中，服用达比加群酯后出现ADR时间最短为服药2次即1 d，最长时间为用药1个月。有3例病例ADR出现时间不详。服用达比加群酯后发生ADR的时间分布见表2。

表2 达比加群酯ADR发生时间

由表2可知，64.3%的患者服用达比加群酯后出现ADR的时间在服药后1～7 d，因此，此阶段应密切观察患者的临床反应。

2.3.2 不良反应表现及处理 患者服用达比加群酯后发生的不良反应表现，具体见表3。

由表3可见，病例报道最多的不良反应是出血(含消化道出血)，共8例，占47.1%；其次是皮疹(药源性皮疹)，共7例，占41.2%；吞咽困难、头晕恶心各1例，占5.9%。

表3 不良反应病例汇总

3 讨论

3.1 临床意义 目前临床上使用达比加群酯主要用于预防和减少非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，以及房颤患者房扑射频消融术术后抗凝。从目前报道的文献来看，达比加群酯所致不良反应中，最常见为出血，包括牙龈出血[17]、胃肠道出血[18]、皮下出血[19]，其次是胃肠道反应，包括消化不良[20]、腹泻[21]。抗凝治疗中，血栓栓塞与出血是最大的矛盾，需要临床医生把握平衡，以使患者获得最大收益。如服用达比加群酯后发生出血，应根据患者自身情况处理，具体可采取以下措施[22]：①达比加群酯半衰期较短(12～14 h)，可暂停或延后给药，观察出血是否继续；②维持适度利尿，因达比加群酯主要经由肾脏排泄；③若非致命性大出血，可压迫止血或外科止血，及时补充体液；④若服药时间在2 h内，可口服活性炭；⑤由于达比加群酯的血浆蛋白结合率较低，必要时可透析治疗；⑥若发生大出血或致命性出血，采用依达赛珠单抗(Idarucizumab)静脉注射5 mg，可数分钟内逆转达比加群酯的抗凝作用，但其价格昂贵且国内较难获得[23]。近年研究显示，达比加群酯导致肝功能损伤的机制暂不清楚，有可能是一种特异质或免疫应答反应[24]。而大部分老年患者肝功易受损，从而使得患者更加不耐受。

3.2 ADR发生与患者因素 达比加群酯说明书的适应证主要是用于预防1个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，其中危险因素中包括年龄≥65岁，伴糖尿病或高血压，或者年龄≥75岁。本文病例中，男女比例为1.83∶1，但尚无确切报道说明服用达比加群酯后ADR事件与性别有关。说明书中虽对老年患者无需刻意调整剂量，但老年患者对药物的敏感性增加，易导致不良反应事件发生率上升。

3.3 ADR发生与时间因素 由表2可知，达比加群酯ADR多发于2周内(78.6%)，致皮疹的6个病例中，除1例发生于给药30 d外，其余均发生于2周内，提示有可能为Ⅳ型迟发型过敏反应，可能与其结构的芳香胺有关，但具体机制尚不明确[25]。因此，在用药的前2周内，建议加强对患者的临床观察，尤其是皮疹及出血反应。

3.5 药物相互作用 尽管达比加群酯的药物相互作用较少，但仍不应忽视。达比加群酯是外流转运体P-gp的底物，与P-gp抑制剂联合应用会导致其血药浓度升高[28]。本文收集的17例达比加群酯不良反应的病例中，P-gp抑制剂有决奈达隆、胺碘酮和维拉帕米，达比加群酯与以上药物联用时会使其血药浓度升高，从而增加其发生ADR事件的风险，如出血、皮疹等。17例病例中，除了与塞来昔布联用导致上消化道出血的报道中，考虑了药物相互作用，同时指出单独应用塞来昔布时，胃肠道是比较安全的，但与抗凝药物达比加群酯联用时，可导致出血风险增加[4]。其余病例报道未关注药物相互作用，也没有降低达比加群酯的给药剂量，这有可能增加皮疹、出血的风险。说明书中提及的与P-gp底物地高辛联合应用时，未观察到达比加群酯暴露量产生具有临床相关性的改变。而对于改变胃肠道pH值的质子泵抑制剂泮托拉唑，研究结果不确切，但仍应该引起重视。

3.6 药学监护 达比加群酯用于抗凝时，最常发生的不良反应是出血，文献报道的其他不良反应还有胃肠道不适(消化不良、腹泻等)[20-21]、脑卒中[29]、头痛[30]、皮疹[31]、栓塞[32]、肝功能损伤[33]等。虽与传统抗凝药物华法林相比，其具有强效、无需频繁检测凝血功能、药物相互作用较少等优点，但考虑到达比加群酯的拮抗药国外刚上市且价格昂贵，故在用药期间，应密切观察患者皮肤黏膜、牙龈是否有出血现象。达比加群酯虽无需频繁检测凝血功能，但在临床工作中，对特殊患者进行相关凝血指标的检测仍具有重要意义。常用的凝血监测指标有凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)。PT受达比加群酯的影响较小，且不同方法检测的敏感性差异较大，因此，不适用于达比加群酯的抗凝活性监测[34]。APTT主要反映内源性凝血是否正常，其正常范围是31～43 s(手工法)，与对照血浆相比，延长超过10 s以上具有病理学意义。当APTT不超过80 s时，临床相关出血较低，是目前监测抗凝药物治疗较为理想的试验。TT的参考值为16～18 s，超过对照3 s以上为异常。然而TT过于敏感，特异性较差，因此校准稀释的TT(dTT)能够对接受达比加群酯治疗的患者的凝血时间进行定量评估。蝰蛇毒凝血时间(ECT)是一种特异性检测凝血酶生成的方法，与达比加群酯的血药浓度呈线性相关，且敏感度和精确度良好[35]。但单一的试验(APTT、dTT、ECT)不足以可靠地评估服用达比加群酯后的抗凝活性。

由于皮疹一般发生在服药2周内，因此对患者的皮肤状态亦应予以密切观察，若发生皮疹，可通过停药、口服地氯雷他定、改服华法林进行治疗。服用达比加群酯胶囊时，患者可先用水润湿喉咙，并用足量的水(200～300 ml)整粒吞服，胶囊破损可导致其暴露量增加，可能增加ADR事件的发生。同时，与其他药物联合应用时，应关注药物相互作用，避免因其他药物导致ADR的发生。

综上所述，随着达比加群酯在临床上的应用越来越广泛，更多的不良反应也被报道出来。药物上市后的临床观察为药物的ADR积累了重要的数据，同时也为临床医生处理提供了参考。达比加群酯所致不良反应主要为出血，停用或换用其他抗凝剂(如华法林)处理后，症状好转或消失。同时，在临床工作中，医师和药师应进一步加强沟通协作，保障患者用药安全有效。