2,3,4,6-四-O-苄基-吡喃葡萄糖合成工艺改进

曹凌峰，姜国平，季铭键，朱锡忠

（浙江合糖科技有限公司，浙江金华321016）

精细化工

2,3,4,6-四-O-苄基-吡喃葡萄糖合成工艺改进

曹凌峰，姜国平，季铭键，朱锡忠

（浙江合糖科技有限公司，浙江金华321016）

以甲基葡萄糖苷为起始原料，经改进的Williamson苄醚化反应，选择性水解反应得到目标产物。优化了苄醚化及选择性水解反应条件。苄醚化以甲基葡萄糖苷、氢氧化钠、氯化苄为原料，以正辛烷为带水剂，125℃～130℃保温回流脱水反应8 h，产率为98.0%～99.0%。水解反应以丙酸替代乙酸为溶剂，高氯酸为催化剂，85℃～90℃保温回流脱水反应8 h，产率为65.0%～70.0%。各步产物结构经FTIR、HPLC-MASS、1H NMR、13C NMR确证。

2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃葡萄糖；Williamson醚化法；碱金属氢氧化物；带水剂；选择性水解

2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖（简称四苄基葡萄糖，TBG），是一种白色至类白色粉末或结晶，作为手性源，是多种药物和生物活性物质合成的重要中间体，具有多种用途。四苄基葡萄糖是合成治疗糖尿病药物伏格列波糖的关键中间体[1]。四苄基葡萄糖也可用于拜耳公司开发的抗Ⅱ型糖尿病药物。四苄基葡萄糖与三氯乙腈反应[3]，可用于合成四苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯，该产物是非常重要的糖基给予体。

四苄基葡萄糖合成方法已有较多研究与报道。焦岩等[4]以蔗糖为起始原料，先与醋酐反应将其制成蔗糖八醋酸酯，再苄基化得八苄基蔗糖，经水解制得四苄基葡萄糖和四苄基果糖的混合物，再经结晶和柱分离分别得到四苄基葡萄糖和四苄基果糖，水解收率29%，三步反应总收率为23.5%，收率较低。烯丙苷法[5]、n-戊-4-烯苷[6]法水解收率较高，分别为65%和85%，但原料烯丙醇（或溴丙烯）高毒，而4-戊烯-1-醇价格昂贵，故也不适合作为工业化制备四苄基葡萄糖的方法。另有报道[7]，以甲基葡萄糖苷（MeG）为原料，以氢化钠为碱，进行苄醚化反应；再经选择性水解制得四苄基葡萄糖[3]。该法优点是，甲基葡萄糖苷来源广泛，价格便宜，可采用淀粉、纤维素及葡萄糖为原料制得。不足之处是：氢化钠易燃易爆且为石蜡油分散体，存在安全与质量风险，不宜工业化。本实验室[8]采用了以碱金属氢氧化物为碱，在带水剂存在下，把甲基葡萄糖苷进行苄醚化反应取得良好效果。另外，文献报道的水解反应多采用醋酸—水体系，收率不高，约45%～50%。

作者在实验室已有的工作基础上，改进苄醚合成与选择性水解工艺。进一步优化以碱金属氢氧化物为碱的苄醚化工艺，以甲基葡萄糖苷为原料，氢氧化钠为碱，在正辛烷中回流带水条件下与氯化苄反应，制得甲基四苄基葡萄糖苷（MeTBG）。以丙酸-水溶液代替醋酸-水溶液为水解反应体系，利用其对甲基四苄基葡萄糖苷和产物四苄基葡萄糖的溶解度差异，提高水解选择性，将水解一次收率提高至65.0%～70.0%。反应方程式如下所示：

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

甲基葡萄糖苷，质量分数≥99.0%，北京杨村化工有限责任公司；正辛烷、氯化苄、氢氧化钠、高氯酸、硫酸、对甲苯磺酸、2-己酮等均为CP，国药集团试剂有限公司。

HPLC：Waters 515 HPLC Pump，Waters2414示差检测器（美国Waters公司），色谱柱TSKgel G2000H（日本TOSOH公司）；NEX-US670型傅立叶变换红外光谱仪（KBr压片），美国NICOLET公司；AV600型核磁共振波谱仪（DCCl3为溶剂，TMS为内标），德国BRUKER公司；液质联用：LC-30A型UPLC仪（日本岛津公司），TripleTOF4600质谱仪（美国AB Sciex公司）。

1.2 甲基四苄基葡萄糖苷的制备

在装有回流分水器的250 mL三颈瓶中依次加入9.71 g甲基葡萄糖苷，9.2 g氢氧化钠，60 mL正辛烷，搅拌下升温回流带水反应至基本无水蒸出。滴加30 g氯化苄，后继续保温回流带水反应，HPLC监测反应进程，约需时8 h。过滤除去固体物质。滤液减压浓缩至干，得金黄色黏稠状液体30.44 g，HPLC含量89.4%，收率98.2%。所得甲基四苄基葡萄糖苷无需精制即可用于水解反应。1H NMR（DCCl3，600 MHz），δ：7.60～6.91（m，20H，4×C6H5），4.98（d，J=10.8 Hz，1H），4.87～4.75（m，3H），4.70~4.50（m，3H），4.50~4.40（m，2H），3.98（t，J=9.3 Hz，1H），3.78~3.68（m，2H），3.63（dt，J=9.4，4.8 Hz，2H），3.56（dd，J=9.6，3.5 Hz，1H），3.37（s，3H）；13CNMR（CDCl3，ppm）δ：138.86，138.32，138.22，137.97，129.79，128.53，128.50，128.45，128.44，128.41， 128.40，128.28，128.19，128.13，128.02，127.96，127.90，127.74，127.71，127.68，127.64，98.27，82.19，79.89，77.72，77.35，77.14，76.92，75.81，75.09，73.54，73.45，70.11，68.53，55.23；IR（KBr）ν：3 062，3 028，1 496，1 452，2 900，1 359，1 043、1 026，732，694 cm-1；UPLC-MS，m/Z:555.26（M+H+），572.3（M+H2O），577.25（M+Na+）。

1.3 四苄基葡萄糖的制备

在带有回流装置的250 mL四颈瓶中依次加入述所得30.44 g甲基四苄基葡萄糖苷，60 g丙酸-水溶液（含水25%），1.78 g高氯酸（70%～72%），搅拌升温至85℃~90℃，保温反应8 h。保温反应毕，加入氢氧化钠猝灭反应。将溶剂蒸出，加入60 ml 2-己酮溶解，后水洗至中性。过滤，滤液冷却至10℃~15℃进行结晶，抽滤，得白色固体粉末，烘干，得18.5 g，HPLC含量99.3%收率69.3%。Mp 152.4℃～153.0℃。1H NMR（DCCl3，600 MHz），δ：7.43～7.04（m，20H，4×C6H5），5.21（d，J=2.8 Hz，1H），5.06～4.35（m，8H，4×CH2），4.12~3.91（m，2H），3.78~3.51（m，4H），3.41~ 3.37（m，1H）；13C-NMR（CDCl3，ppm）δ：138.75，138.60，138.45，138.26，138.02，137.96，137.87，137.79，128.55，128.51，128.46，128.44，128.43，128.19，128.11，128.04，128.01，127.94，127.86，127.81，127.78，127.75，127.74，127.68，97.53，91.30，84.64，83.16，81.82，80.03，77.91，77.83，77.36，77.15，76.94，75.78，75.73，75.07，75.04，74.77，74.66，73.53，73.51，73.22，70.25，68.97，68.67；IR（KBr）ν：3 344.75，3 087.39，3 062.57，3 028.93，2 904.82，2 858.41，1 604，1 587，1 495.74，1 451.45，1 355.65，1 084.44，1 071.92，1 025.43，903.69，741.83，692.45 cm-1；UPLC-MS，m/Z:541.28（M+H+），558.28（M+H2O），563.24（M+Na+）。

2 结果与讨论

2.1 甲基四苄基葡萄糖苷制备条件优化

本实验室对williamson苄醚化反应进行了改进[8]，成功应用于葡萄糖衍生物的苄醚化反应，取得较好效果。对不同底物反应溶剂、碱、苄醚化试剂、配比等因素已进行了考察。本文在已有工作基础上，进一步考察氯化苄加料方式、反应温度的影响。

2.1.1 氯化苄加料方式对苄醚化反应的影响

按1.2所述进行实验，改变氯化苄滴加方式，相同配比下，考察对反应的影响。结果如表1所示，所列为液相检测目标产物、中间产物及杂质含量。

表1 加料方式对转化率的影响Table 1 Effect of feeding mode on yield

由表1，根据脱出水量滴加氯化苄可提高原料利用率，减少中间产物，使反应完全且抑制副产物生成。

2.1.2 反应温度对苄醚化反应的影响

按1.2所述进行实验，改变反应温度，并抽真空，使得体系在实验温度下可回流带水，考察反应温度对苄醚化反应的影响。结果如表2所示，所列为液相检测目标产物、中间产物及杂质含量。

表2 反应温度对转化率的影响Table 2 Effectofreaction temperature on yield

由表2可知，125℃~130℃反应效果较好。反应温度高，醇钠化反应进行得更快，苄醚化反应也较完全。另外，采用减压回流分水方式更易使氯化苄逸出，损失原料，影响反应效果。

2.2 四苄基葡萄糖制备条件优化

甲基四苄基葡萄糖苷为黏稠性液体，水中溶解度低，因此采用合适的溶剂体系使底物、水、催化剂呈均相，将有利于反应进行。底物中的苄醚键虽比C1位甲苷键稳定，但在强酸、高温条件下仍不可避免地发生水解副反应。因此，水解反应条件应尽可能温和，以提高反应的选择性。此外，若可将产物从反应体系中及时移出，也可减少苄醚键水解，提高收率。本文采用丙酸-水代替文献的醋酸-水体系，考察了丙酸—水比例、催化剂、反应温度-时间等因素对反应的影响。

2.2.1 丙酸-水比例对水解反应收率的影响

按1.3所述进行实验，改变丙酸-水比例，相同配比下，考察对反应的影响。结果如表3所示。

表3 丙酸与水比例对水解反应收率影响Table 3 Effect ofpropionic acid/water ratio on yield

由表3可知，丙酸中含水20%～25%得到较高收率，超过25%时体系易分层，收率明显降低。研究发现，丙酸比醋酸对甲基四苄基葡萄糖苷有更好的溶解性能，反应温度下即使含水25%的丙酸水溶液（醋酸水溶液约为15%）仍能很好地溶解底物。反应体系含水量的增加也同时提高了水对底物的比例，推动反应正向进行。值得一提的是水比例增加至20%后，随反应进行，可观察到有白色固体析出，经分离鉴定为目标产物。目标产物在体系中析出，减少了其被进一步水解、破坏的几率。对比实验发现，在醋酸水体系中，仅能观察到少量絮状析出，大部分产物仍溶于体系，其苄醚基易被进一步水解。

2.2.2 催化剂对水解反应收率的影响

按1.3所述进行实验，催化剂类型，相同配比下，考察对反应的影响。结果如表4所示。

表4 催化剂对水解反应收率的影响Table 4 Effect of catalysts on yield

由上表可知，高氯酸的催化效果最好，这与上述几种酸的酸性强弱顺序一致。在有机酸-水体系中，氢离子离解被抑制，只有强酸才能有较好的离解，使氢正离子参与水解反应的催化过程。

2.2.3 反应温度、时间对水解反应收率的影响

本文研究了不同温度条件下的水解反应过程，并以液相色谱检测反应情况，以确定反应所需时间。结果如表5所示。

表5 反应温度对收率的影响Table 5 Effect of reaction temperature on yield

由表5可知，反应以85℃~90℃条件下水解8 h为佳。温度升高时反应选择性变差，致使收率降低；而过低的反应温度则反应速度大大降低，即使大幅度延长时间，其收率依然较低。

3 结论

（1）甲基葡萄糖苷、氢氧化钠、氯化苄在正辛烷中，回流分水条件下，125℃～130℃保温回流脱水反应8 h制得甲基四苄基葡萄糖苷，收率98%～99%。甲基四苄基葡萄糖苷无需进一步精制即可用于水解反应。以含水25%丙酸水溶液，高氯酸为催化剂，85℃～90℃保温反应8 h，经后处理制得四苄基葡萄糖，含量99.3%，收率69.3%。两步反应总收率67.8%～68.6%，较文献45%～50%有明显提高。经FTIR、UPLC-MASS、1H NMR对各产物结构进行表征，证实合成了目标产物。

（2）工业可行性较好。甲基四苄基葡萄糖苷制备过程中，避免了氢化钠的使用，氢氧化钠和氯化苄过量较少时即可反应完全，操作简单，环境友好具有良好的工业可行性。

（3）选择性水解反应制备四苄基葡萄糖过程中，充分利用原料与产物在水解体系中溶解度差异，调整丙酸-水比例，原料在体系中充分溶解的同时降低产物溶解度，在水解反应可顺利进行的前提下降将产物从体系中析出，降低了其被进一步水解转化为杂质的风险，最终提高了收率。

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An Improved Method for Synthesis of 2，3,4，6-Tetra-O-benzyl-glucopyranose

CAO Ling-feng JIANG Guo-ping，JIMing-jian，ZHU Xi-zhong
(Zhejiang Synosetech Co.，Ltd.，Jinhua，Zhejiang 321016，China)

An improved method for synthesis of 2，3，4，6-tetra-O-benzyl-glucopyranose was reported. Using methyl-glucopyranoside as raw material，via improved Williamson etherification and selective hydrolysis，2，3，4，6-tetra-O-benzyl-glucopyranose was synthesized.The optimum conditions of Williamson etherification and selective hydrolysis were investigated.In Williamson etherification，using methyl-glucopyranoside，NaOH and benzyl chloride as raw material，using n-octane as water-carrying agent，refluxed at 125℃~130℃for 4.0 h，gave Methyl-2，3，4，6-tetra-O-benzyl-glucopyranoside in 98.2%yields.In selective hydrolysis，using propionic acid instead of common acidic acid as reaction solvent，using perchloric acid as catalyst，reaction at 85℃~90℃for 8.0 h，gave 2，3，4，6-tetra-O-benzyl-glucopyranose in 65.0%~70.0%. The structures ofcompounds obtained were confirmed by FTIR，UPLC-MASS，1H NMR.

2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranose；Williamson etherification method；alkali metal hydroxide；water-carrying agent；selective hydrolysis

1006-4184（2017）7-0013-04

2017-01-21

金华市科学技术研究计划重点项目（批准号：2015-1-020）。

曹凌峰（1983-），男，浙江金华人，工程师，硕士，主要从事药物中间体合成工作。E-mail：clf@synose.com。