低分子肝素辅助治疗重症社区获得性肺炎患者的荟萃分析

邵　锋， 李良海



低分子肝素辅助治疗重症社区获得性肺炎患者的荟萃分析

邵锋， 李良海

摘要：目的 探讨低分子肝素治疗重症社区获得性肺炎（CAP）患者的疗效评价。方法 以英文“low molecular heparin”， “severe community-acquired pneumonia”， “prognosis"；中文“低分子肝素”、“重症社区获得性肺炎”、“预后”为关键词，检索1994年1月—2014年1月英国医学会电子全文期刊数据库（BMA）、美国国立医学图书馆生物医学信息检索系统（PubMed）、万方数据库（CECDB）、维普中文科技期刊全文数据库（CQVIP）等10多个数据库相关的随机对照试验（RCT），对纳入文献的质量进行严格评价和资料提取，使用Stata/SE version 12.0软件对纳入研究进行荟萃分析。结果 最终纳入6篇RCT，共404例患者，其中治疗组患者208例、对照组患者196例。对照组予以常规治疗，治疗组在常规治疗基础上予以低分子肝素针剂行皮下注射。荟萃分析结果显示：应用低分子肝素7 d后，重症CAP患者的急性生理与慢性健康评分-Ⅱ（APACHE Ⅱ评分）显著降低（P=0.43、I2=0%、SMD=-0.70、95 %CI=-0.90～-0.49），其发表偏倚性程度可控（bias_ p=0.933、bias_CI=-6.79～6.37）；重症CAP患者的PaO2显著升高（P=0.858、I2=0 %、SMD=0.51、95 %CI=0.30～0.72），其发表偏倚性程度可控（bias_p=0.77、bias_95 CI=-4.82～5.90）。但应用低分子肝素治疗重症CAP患者，荟萃分析显示患者经治疗7 d后PaCO2未见显著影响（SMD=-0.17、95 %CI=-0.38～0.04）。结论 应用低分子肝素治疗重症CAP，可显著降低患者的APACHEⅡ评分、提升患者氧合，从而显著改善患者的生理状态、缓解临床症状，其疗效确切，具有推广性。关键词： 低分子肝素； 社区获得性肺炎； 预后； 荟萃分析

1.1文献检索

1.1.1 检索策略 本研究设定检索策略如下：由2名研究员通过万维网共同完成文献筛选、评价、数据提取工作，如上述工作出现分歧且难以达成一致，则由第三方参与共同进行商讨［7］；若出现检索文献数据残缺，则通过文本追溯、原文传递等方式补全，并尽可能联系原文作者请求提供原始数据。

1.1.2 检索范围 文献检索的截止时间设定为2014年1月，检索起始时间上溯至建库时，各数据库检索时间跨度均不短于20年。数据库包括：万方数据库（CECDB）、维普中文科技期刊全文数据库（CQVIP）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、考克兰图书馆（The Cochrane Library）、西文生物医学期刊文献数据库（EMCC）、荷兰医学文摘数据库（EMbase）、学术期刊集成全文数据库（ASP）、美国国立医学图书馆生物医学信息检索系统（PubMed）。检索关键词：英文为“low molecular heparin”， “severe community-acquired社区获得性肺炎（CAP）是常见的呼吸道感染性疾病，如处理不当或不及时可迅速发展为重症CAP［1-2］。其中老年患者群体免疫功能较低，属于肺炎高发人群，患者往往伴有冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全等基础疾病，一旦发病极易进展为多器官功能不全与脓毒症休克［3］，病死率极高，对当前有限的医疗资源形成巨大压力。近年来，越来越多的研究证实感染所致的炎性反应可干扰凝血功能［4-5］，其中重症CAP与凝血功能改变之间存在很大关联性，凝血时间缩短可反映患者脓毒症的严重程度、炎性反应的进展情况，因此，逐渐将低分子肝素应用于该疾病群体以抑制炎性反应的进展，获得了一定的临床效果。但对于具体疗效仍存在争议［6］，且缺乏进一步的循证医学实证支持。本研究拟参照Cochrane体系，汇总相关文献对低分子肝素铺助治疗重症CAP患者的临床疗效进行荟萃分析，以期为本病的进一步治疗提供临床决策依据。

weight heparin is benefcial in the treatment of severe CAP patients in terms of signifcantly decreased APACHE II score， increased oxygenation， and improved clinical symptoms.

Key words: low molecular weight heparin； community-acquired pneumonia； prognosis； meta-analysis社区获得性肺炎（CAP）是常见的呼吸道感染性疾病，如处理不当或不及时可迅速发展为重症CAP［1-2］。其中老年患者群体免疫功能较低，属于肺炎高发人群，患者往往伴有冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全等基础疾病，一旦发病极易进展为多器官功能不全与脓毒症休克［3］，病死率极高，对当前有限的医疗资源形成巨大压力。近年来，越来越多的研究证实感染所致的炎性反应可干扰凝血功能［4-5］，其中重症CAP与凝血功能改变之间存在很大关联性，凝血时间缩短可反映患者脓毒症的严重程度、炎性反应的进展情况，因此，逐渐将低分子肝素应用于该疾病群体以抑制炎性反应的进展，获得了一定的临床效果。但对于具体疗效仍存在争议［6］，且缺乏进一步的循证医学实证支持。本研究拟参照Cochrane体系，汇总相关文献对低分子肝素铺助治疗重症CAP患者的临床疗效进行荟萃分析，以期为本病的进一步治疗提供临床决策依据。

1　材料与方法

pneumonia”， “prognosis"；中文为“低分子肝素”、“重症社区获得性肺炎”、“预后”。所有关键词以“and、&、和”连接，检索对象设定为“adult”、“成人”。各数据库的检索步骤大致相同。

1.2纳入标准

①以论著形式发表、结局指标为重症CAP患者疗效评价的临床研究；②文献对重症CAP的诊疗符合中华医学会、中华呼吸病学分会于2006年发布的社区获得性肺炎诊断和治疗指南［8］；③文献中对研究对象的诊疗流程规范均符合相关述评要求［9］；④研究对象的资料完整、样本量确切；⑤论文明确注明了发表时间和地点；⑥论文的研究类别、研究群体大致相同；⑦对照组予以常规治疗，治疗组在常规治疗基础上予以低分子肝素针剂行皮下注射；⑧纳入研究的对象均签署知情同意书。1.3排除标准

①综述、述评、纯粹为基因及分子机制研究、未涉及临床试验的文献；②仅含有摘要而缺乏全文资料的论文；③总体样本量偏低（n≤20）的论文；④涵盖以下患者为研究对象的论文：既往出血性脑卒中、年龄≥80岁、肺部继发性疾患、严重肝功能不全、处于免疫抑制状态、入院后12 h内死亡、凝血功能异常、其他应用肝素禁忌证等；⑤疗程中出现严重凝血功能异常的患者；⑥刻意藏匿原始数据，以至不能明确不同治疗方案造成结局变量不同的论文；⑦使用非中英文语言撰写的论文；⑧对照组设置不合理的论文；⑨重复性研究的论文。

1.4 统计学方法

文献质量与纳入研究的偏倚风险密切相关［10］，本文依照Cochrane手册［11］推荐的偏倚风险方法，质量结果及评分表示为：高质量、低度偏倚风险计为1分（YES）；低质量、高度偏倚风险计为0分（NO）；质量不详、偏倚风险不确定亦计为0分（unclear）。汇总评价结果对文献进行分级，计0～2分的文献评为C级、3～4分的文献评为B级、≥5分的文献评为A级。

1.5 统计学方法

统计学处理时使用Stata/SE version 12.0软件（α=0.05为检验水平）。计量资料的效应量结果以加质量评价权均数差（WMD）、标准均数差（SMD）、95 %可信区间（95%CI）表示，计数资料的效应量结果以比值比（OR）、相对危险度（RR）、95 %CI表示。依照其结果评价各研究间的异质性：当P＞0.10，I2＜50 %（异质性较低）时，采用Mantel-Haenszel法分析数据以进行系统评价；当P≤0.10， I2≥50 %（异质性明显）时，则采用Dersimonian-Laird法以消除异质性后，根据纳入相关随机对照试验（RCT）的实际情况行亚组分析，进行系统评价并尽可能探寻异质性来源。绘制森林图显示研究结论，并绘制相应的漏斗图，通过观察漏斗图是否符合倒置对称分布［12］，以证实发表结论是否存在发表偏倚。如漏斗图无法明显判别偏倚性，则根据纳入RCT数量的多少分别采用Begg法、Egger法［13］进一步评价漏斗图的发表偏倚性。

2　结果

2.1纳入研究的检索流程

西方人民在长期改造自然的过程中衍生出了“物我分离”的思想，注重客观事物对人产生的作用和影响，严格区分主客体，习惯了以物本为主体的客体思维方式，语言表达上力求客观、公正、严谨。相反，中国古代哲学家所倡导的是“天人合一”的思想，强调人与自然的和谐统一，因此形成了汉民族以人为中心的主体性思维方式。换句话来说就是，英语倾向于客体性描述，汉语注重本体性叙述。这两种不同的思维方式在语言上的反映就是，英语大多以物或抽象概念为主语，且不存在无主句；而汉语则习惯以人为主语，有时甚至会隐含或省略人称，产生无主句。以下句为例：

依据前文制定的检索策略，初步检索得到78篇相关临床研究，其中英文文献28篇、中文文献50篇。按照前文所述的纳入及排除标准，最终纳入6篇文献进入本次荟萃分析［14-19］，其中中文文献4篇、英文文献2篇，经Excel表格收集纳入研究的一般情况，各RCT的基本特征见表1。

表1　纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.2纳入研究的基本内容

本研究纳入6篇RCT，共404例患者，其中治疗组患者208例、对照组患者196例。两组患者的年龄、性别比、急性生理与慢性健康评分-Ⅱ（APACHEⅡ评分）、凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血活酶时间（APTT）等一般资料相比无显著差异。均给予改善通气、抗感染、祛痰平喘、舒张支气管、减轻心脏负荷、纠正酸碱平衡、稳定电解质等常规治疗。并共同就应用低分子肝素后APACHEⅡ评分、动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）的差异性进行了比较（相关RCT≥4篇）。

2.3纳入研究的质量评价

按前所述质量评价标准，本研究纳入的6篇RCT中［14-19］：3篇未隐蔽分组［14-15，17］、1篇未对患者施行盲法［15］、2篇未对结果实施盲法［14，19］、1篇数据不完整［16］、1篇存在选择性报道［16］、4篇存在少许其他偏倚（施治药物由制药公司提供）［14，17-19］。总结所纳入RCT的偏倚风险，对其进行质量分级：1篇文献［18］为A级、5篇［14-17，19］为B级。

所纳入的6篇RCT［14-19］均对应用低分子肝素7 d后两组患者的APACHEⅡ评分进行了报道。Cochran's Q检验示P=0.439、I2=0 %，说明各研究之间异质性较低，可采用固定效应模型进行荟萃分析。结果显示：SMD = -0.70，95 %CI = -0.90～-0.49。即应用低分子肝素可显著降低患者的APACHEⅡ评分。考虑到本荟萃分析纳入RCT数量相对较少，故采用Egger法评价漏斗图的发表偏倚性：bias_p=0.93，bias_95 CI=-6.79～6.37，提示发表偏倚程度较低。进一步计算失安全系数：Nfs0.05=3.41，表明需纳入至少3篇阴性研究可改变本次荟萃分析的结果。综上所述，应用低分子肝素7 d后，重症CAP患者的APACHEⅡ评分显著降低，其发表偏倚性程度可控，结果具有推广性。

2.5治疗7 d后PaO2的差异性

所纳入的5篇RCT［15-19］均对应用低分子肝素7 d后两组患者的PaO2进行了报道。Cochran's Q

检验示P=0.858、I2=0 %，说明各研究之间异质性较低，可采用固定效应模型进行荟萃分析。结果显示：SMD=0.51、95 %CI=0.30～0.72。即应用低分子肝素可显著提升患者的PaO2。考虑到本荟萃分析纳入RCT数量相对较少，故采用Egger法评价偏倚性：bias_p=0.77、bias_95 CI=-4.82～5.90。进一步计算失安全系数：Nfs0.05=3.69，表明需纳入将近4篇阴性研究可改变本次荟萃分析的结果。综上所述，应用低分子肝素7 d后，重症CAP患者的PaO2显著升高，其发表偏倚性程度可控，结果具有推广性。

2.6 治疗7 d 后PaCO2 的差异性

所纳入的5篇RCT［15-19］均对应用低分子肝素7 d后两组患者的PaCO2进行了报道。Cochran's Q检验示P=0.28、I2=21.2 %，说明各研究之间异质性较低，可采取固定效应模型进行荟萃分析。结果显示：SMD=-0.17、95 %CI=-0.38～0.04。即应用低分子肝素不能显著降低CAP患者的PaCO2。考虑到本荟萃分析纳入RCT数量相对较少，故采用Egger法评价偏倚性：bias_p=0.58、bias_95 CI=-12.09～8.22。进一步计算失安全系数：Nfs0.05=2.89，表明需纳入将近3篇阴性研究才能改变本次荟萃分析的结果。综上所述，应用低分子肝素不能显著降低重症CAP患者的PaCO2，其发表偏倚性程度可控，结果稳健。

3　讨论

低分子肝素不仅具有抗凝、抗血小板作用，还能抑制补体系统、下调白细胞趋化性、中和多种炎性介质，保护内皮细胞免遭氧自由基攻击。严重感染、长期卧床等因素导致多数重症CAP患者伴有血液高凝状态，由此引发广泛肺循环微血栓，导致通气-血流比例失调，从而进一步加重症状，引发呼吸衰竭。因此预防性采用低分子肝素治疗，可避免肺血管内血栓形成，从而改善临床症状。再者，重症CAP患者易于出现隐性弥散性血管内凝血（DIC）以加重脏器功能损害，造成预后不良，而及早进行抗凝、抗氧化治疗可有效预防DIC发生，降低多器官功能障碍的发生率，有效降低病死率。此外，重症CAP患者往往具有高龄、基础疾病多、心功能差等特点，使用低分子肝素行抗凝治疗可有效改善患者的心肌供血，增加心输血量、改善通气，避免肺水肿发生，协同抗感染治疗，改善肺部症状。

本次研究通过严格搜集病例，汇总近年来相关RCT进一步得出结论，重症CAP患者应用低分子肝素7 d后：① APACHEⅡ评分显著降低；②PaO2显著升高；③荟萃分析同时显示，PaCO2未见显著差异。但本研究尚存在显著不足之处：①受试者人种涵盖面不够广阔，可能会对结果的精确性产生一定的影响；②纳入RCT的数量较少，高质量RCT仅有2篇，因此本结论尚有待于进一步大规模多中心研究的论证；③大部分纳入RCT未对应用低分子肝素之后重症CAP患者的远期预后进行报道。下阶段应注意相关RCT的研究进展，及时跟进报道。

通过整合同类研究，荟萃分析能改善单项研究推广性不足、结局指标异质性过大等缺陷，对大量单项研究结果进行合并效应量分析，使结果更为全面、量化、客观。后续研究中应严格遵守循证医学的理论，继续追踪国内外相关报道的进展情况，以期进一步指导临床。虽然关于低分子肝素治疗重症CAP的临床研究起步较晚，但已呈现出可喜的临床效果。随着更多RCT的不断涌现，现存各种不足之处将陆续得到解决，从而发挥重要作用。

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中图分类号：R563.1

文献标识码：A

文章编号：1009-7708（2016）03-0247-05

DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.03.002

收稿日期：2015-07-06 修回日期：2015-12-03

作者单位：华中科技大学附属荆州中心医院重症医学科，湖北荆州 434020。

作者简介：邵锋（1979—），男，硕士研究生，主治医师，主要从事重症医学诊治。

通信作者：李良海，E-mail：23706133@qq.com。

A meta-analysis of low molecular weight heparin in treatment of patients with severe community-acquired pneumonia

SHAO Feng， LI Lianghai. （Intensive Care Unit， Jingzhou Central Hospital Affliated to Huazhong University of
Science and Technology， Jingzhou Hubei 434020， China）

Abstract:Objective To evaluate the clinical efficacy of low molecular weight heparin in treatment of patients with severe community-acquired pneumonia （CAP）. Methods PubMed， BMA， EMbase， ASP， Cochrane Library， EMCC， CBM， CNKI，CECDB， CQVIP， and VIP databases were searched to identify the relevant randomized clinical trials （RCTs） from the publications during the period from January 1994 to January 2014. The search terms were “low molecular heparin”， “severe community-acquired pneumonia”， “prognosis” in both Chinese and English. The quality of the included studies were strictly evaluated and data were extracted. Stata/SE version 12 software was used for systematic review and meta-analysis. Results Six RCTs were fnally qualifed in the analysis， including a total of 208 cases in treatment group and 196 cases in control group. The patients in control group received conventional therapy， while the patients in treatment group received low molecular weight heparin by subcutaneous injection as addon to conventional therapy. Meta-analysis showed that after treatment with low molecular weight heparin for 7 days， the APACHE II score of severe CAP patients signifcantly decreased （P = 0.43， I2= 0%， SMD = -0.70， 95% CI： - 0.90， -0.49） with controllable publication bias （bias_p = 0.93， bias_95 CI： -6.79， 6.37）. The PaO2of severe CAP patients signifcantly increased （P = 0.858， I2=0%， SMD = 0.51， 95% CI： 0.30， 0.72） with controllable publication bias （bias_p =0.770， bias_95 CI： -4.82， 5.90）. However， after low molecular weight heparin treatment for 7 days， the PaCO2of severe CAP patients did not change significantly （SMD = -0.17， 95 % CI： -0.38， 0.04）. Conclusion Low molecularweight heparin is benefcial in the treatment of severe CAP patients in terms of signifcantly decreased APACHE II score， increased oxygenation， and improved clinical symptoms.

Key words:low molecular weight heparin； community-acquired pneumonia； prognosis； meta-analysis