替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性冠状动脉综合征的敏感性分析

白羽霞郭芷萱刘俊含韩 晟



替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性冠状动脉综合征的敏感性分析

白羽霞1郭芷萱2刘俊含2韩 晟1

【摘要】目的 利用敏感性分析评价中国急性冠状动脉综合征（ACS）患者使用替格瑞洛与氯吡格雷的成本-效果。方法 采用单因素敏感性分析方法，在现有研究基础上，结合2014年全国31个地区的生产总值数据，对替格瑞洛相比氯吡格雷的经济性进行敏感性分析。结果 在参数变动范围内，替格瑞洛相比氯吡格雷治疗 ACS的增量成本效果比（ICER）小于绝大多数地区的人均国内生产总值（GDP）（甘肃、贵州除外），且均小于31个地区的3倍人均GDP。结论 基于2014年数据，替格瑞洛相比氯吡格雷治疗ACS在全国31个地区均更具成本-效果。

【关键词】替格瑞洛；氯吡格雷；急性冠状动脉综合征；经济性；敏感性分析

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）是冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）的一种严重类型，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛，后两者又称为非ST段抬高急性冠状动脉综合征。ACS患者占CHD患者50%以上，同时，ACS也是心血管疾病患者病死的重要原因之一［1］。

目前，国内尚无针对ACS的流行病学系统研究，但是从现有一些数据和研究可以看出ACS的流行趋势不容乐观。2014年《中国心血管报告》相关数据显示，全国心血管疾病患者约2.9亿人，其中心肌梗死患者有250万人［2］。根据我国《2014年国民经济和社会发展统计公报》公布的数据，心肌梗死的发病率约为0.18%，因此ACS的发病率将更高。佳岂等［3］整合了北京市公共卫生信息中心出院患者信息系统和北京市疾控中心的死因登记报告信息系统的常规医疗信息数据，结果显示2007—2009年北京市25岁以上人群中急性CHD事件的年龄标化发病率总体为166.4/10万，2009年发病率比2007年上升了8.1%。

药物治疗在ACS的治疗中占有重要地位，基本用药包括抗血小板药物、抗凝药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂及他汀类降脂药物。抗血小板药物主要有阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。口服P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，其中普拉格雷尚未在中国上市。双联抗血小板治疗是指联合使用阿司匹林与 P2Y12受体拮抗剂。PLATO研究是目前比较替格瑞洛和氯吡格雷临床效果规模最大的临床研究，该研究是一项纳入18 624例ACS患者的国际多中心、双盲、随机对照临床研究，其涉及中国11个中心。该研究结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可以进一步降低ACS患者病死、心肌梗死或卒中复合终点发生，其中降低病死率达21%，且不增加总体主要出血［4］。另有研究表明，氯吡格雷反应性与CYP2C19基因多态性相关，亚洲人群携带该基因比例高，而氯吡格雷针对携带该基因的人群反应差，心血管事件发生风险高［5］。但是，大型临床研究结果显示，替格瑞洛在CPY2C19基因携带者和不携带者中疗效一致［6］。

目前，国内对于替格瑞洛的药物经济学研究较少。笔者在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库等大型中文数据库中检索“替格瑞洛AND成本/费用/经济”，发现仅有1篇文献是关于药物经济学研究的，即替格瑞洛和氯吡格雷的成本-效用分析［7］。该研究采用了短期决策树和长期 Markov状态相结合的药物经济学模型，对ACS患者的长期疾病进展进行了模拟。成本数据主要来源于2010年上海市药品、医疗器械和服务项目价格列表，效果数据主要来源于全球PLATO研究的临床结果。用于判断研究对象经济性的支付意愿（willingness to pay，WTP）采用了《上海统计年鉴（2011年）》中报道的上海市2010年人均GDP。该研究的研究质量较高，采用了科学的统计模型，来源可靠的模型参数，最后进行了合理的经济性分析。但是，该研究具有局限性，主要体现在以下两点：①地域范围较局限，仅对于替格瑞洛在上海地区的经济性进行探讨；②研究时间较久远，所有数据均为2010年或之前的数据，距今已有将近5年的时间，众所周知，药物价格在近年来已发生巨大变化。

鉴于目前已发表研究的局限性，本研究拟在上述研究的基础上，通过药物经济学方法中的敏感性分析，探讨目前在全国范围内替格瑞洛与氯吡格雷的经济性，以期为临床合理用药、医疗保险报销决策制定提供参考。

1 资料与方法

敏感性分析是通过改变假设和某些关键变量的估计值，分析不确定性因素变化对方案经济效果的影响，观察是否会影响结果或结论的稳定性，进而找出能显著影响方案经济效果的因素（即敏感因素），并分析、计算敏感因素变化可能带给评价结论的影响［8］。药物经济学评价中不确定性主要来源于模型不确定性和参数不确定性，分析不确定性的主要方法是敏感性分析［9］。敏感性分析的具体方法主要包括：①确定型敏感性分析：单因素分析、多因素分析、阈度分析、极端值分析、情景分析、模型效度分析；②概率型敏感性分析：蒙特卡罗模拟分析（Monte Carlo simulation）。

本研究采用单因素敏感性分析方法，基于已发表的研究结果，对关键参数在可能的范围内进行变动，计算出最终产出结果——增量成本效果比（ICER），然后将该参数与全国各省市各自的支付意愿进行比较。

本研究选定的关键参数包括治疗成本和支付意愿。只对成本参数进行分析，而未对效果指标（QALY）进行敏感性分析的原因是，QALY测算主要采用临床试验中的疗效指标以及生命质量量表测算健康效用值，这些参数一般不随时间变化。本研究对支付意愿的敏感性分析分为两个层次：①将赋值分为两个层次［1倍人均国内生产总值（GDP）或3倍人均GDP］，这是因为在增量分析中，国内还没有关于QALY价值的统一标准，根据世界卫生组织（WHO）关于药物经济学评价的推荐意见：ICER＜人均GDP，增加成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均 GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加成本不值得［10］。②对不同地区进行分析，计算各地区（大陆31个省、自治区、直辖市）的经济指标。如果ICER在阈值范围内，则说明替格瑞洛在该条件下具有良好的成本-效果。

2 结果

2.1 基线数据以及支付意愿分析 本研究引用了何江江等［7］的研究结果，见表1。另外，在国家统计局官网上获取最新的2014年大陆31个地区的年度数据［10］，包括各地区年度GDP、人口规模，从而测算获得各地区人均GDP和3倍人均GDP作为支付意愿，见表2。

表1　 替格瑞洛与氯吡格雷治疗ACS的成本和效果参数

2.2 敏感性分析 为了增加结果的可信度和稳健性，在极大范围内（-90%～90%）同时变动替格瑞洛和氯吡格雷的成本参数，保持QALY参数不变，计算出ICER值，并与各地区支付意愿进行比较，具体结果见表3。

表2　 2014年各地区人均生产总值

敏感性分析结果显示，在如此大的变动情况下，ICER小于绝大多数地区的人均GDP（甘肃、贵州除外），且均小于31个地区的3倍人均GDP。

3 讨论

本研究采用敏感性分析方法，讨论了替格瑞洛与氯吡格雷在全国范围内的经济性，研究结果显示，基于WHO推荐的2014年全国各地区的支付意愿，替格瑞洛相比氯吡格雷更具成本-效果。

本研究采用了可获取的最新数据，支付意愿使用了国家统计局网站上可查询到的最新地区经济统计指标数据，该数据可信、权威。同时，还讨论了替格瑞洛在全国31个地区的成本-效果情况，研究结果对于跨地区外推具有一定参考意义。

本研究也具有一定局限性。研究只考虑了时间推移对于医疗价格的影响，而没有考虑成本结构的变化，在过去几年间，临床路径可能已进行了更新，应该纳入成本项目的类型和数量也有可能改变。研究只针对核算出来的总成本进行了敏感性分析，而未针对具体成本构成项目进行分析，这其实是假设所有类型成本变化趋势一致，因而在一定程度可能导致结果偏倚。但本研究的局限性也可为进一步研究提供借鉴。

表3　 敏感性分析

综上所述，基于2014年数据的敏感性分析结果显示，替格瑞洛相比氯吡格雷治疗 ACS更具成本-效果，该研究结论在跨时域、跨地区外推应用时具有较高稳健性。

参考文献

［1］ He J，Gu D，Wu X，et al.Major causes of death among men and women in China［J］.N Engl J Med，2005，353（11）：1124-1134.

［2］ 陈伟伟，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告2014》概要［J］.中国循环杂志，2015，30（7）：617-622.

［3］ 佳岂，刘静，谢学勤，等.2007至2009年北京市25岁以上居民急性冠心病事件发病率的监测［J］.中华心血管病杂志，2012，40（3）：194-198.

［4］ Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

［5］ Jeong YH，Tantry US，Kim S，et al.Effect of CYP2C19*2 and *3 loss-of-function alleles on platelet reactivity and adverse clinical events in east asian acute myocardial infarction survivors treated with

clopidogrel and aspirin［J］.Circ-Cardiovasc Inte，2011，4（6）：585-594.

［6］ Mega JL，Simon T，Collet JP，et al. Reducedfunction CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI：A meta-analysis［J］.JAMA，2010，304（16）：1821-1830.

［7］ 何江江，张崖冰，高润霖，等.替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的药物经济学分析［J］.中国药物经济学，2013，8（3）：27-32.

［8］ 孙利华.药物经济学［M］.2版.北京：中国医药科技出版社，2014：99-100.

［9］ 《中国药物经济学评价指南》课题组.中国药物经济学评价指南［J］.中国药物经济学，2011，6（3）：30-30.

［10］ 中华人民共和国国家统计局.分省年度数据［DB/OL］.［2015-12-08］.http：//data. stats.gov.cn/easyquery.htm？cn=E0103.

1北京大学药学院 北京，100191

2北京医院 北京，100730

【中图分类号】R543.3

【文献标志码】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.07.004

作者简介：白羽霞，北京大学药学院硕士研究生。研究方向：药物经济学。E-mail：baiyuxia1024@163.com