替比夫定优化疗法与恩替卡韦常规疗法对慢性乙型肝炎患者的预算影响

宣建伟杨 帆陈 文



替比夫定优化疗法与恩替卡韦常规疗法对慢性乙型肝炎患者的预算影响

宣建伟1杨 帆2陈 文3

【摘要】目的 从患者角度比较替比夫定（LdT）优化疗法与恩替卡韦（ETV）常规疗法治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的用药费用差异，为临床探讨有效且经济的治疗方案提供循证支持。方法 建立一个5年的预算影响模型（Budget Impact Model，BIM）用于比较LdT优化治疗方案与ETV单药常规治疗方案的用药费用。以来自中国多中心临床试验的治疗应答率、HBeAg转换率和耐药率作为疗效指标，按相关治疗方案涉及的原研药品各地平均中标价测算用药费用，并对药品价格进行敏感性分析，以测试模型结果的稳定性。结果 根据临床研究数据和中标均价，两种治疗方案5年的治疗费用预算分别为71 269.27元和73 562.29元。结论 LdT优化治疗与ETV常规治疗相比，疗效相似且费用略低，为我国慢性乙型肝炎患者治疗提供了更多的选择。

【关键词】替比夫定；恩替卡韦；优化治疗；慢性乙型肝炎；预算影响模型

全球范围内大约有 2.4亿人感染乙型肝炎病毒（HBV）［1］，这些乙型肝炎病毒携带者每年大约发生65 000人死亡，原因多为乙型肝炎的并发症，包括肝硬化和原发性肝癌（HCC）。我国慢性乙型肝炎感染患者约有 9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万人［2］，其不仅严重危害患者的身体健康，也给患者家庭及社会带来沉重的经济负担［3-5］。

抗病毒治疗中核苷（酸）类似物（NAs）因其易行性、有效性和安全性而在临床上广泛使用。其中恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）具有较高的基因耐药屏障，被各大指南列为一线用药［6］，但TDF由于其高额的日均治疗费用尚未获得广泛应用［7］。另一方面，指南推荐用药替比夫定（LdT）具有高血清学转换率、肾保护作用和妊娠安全性［8］。2007年，国际权威专家组提出“路线图”概念，支持慢性乙型肝炎个体化治疗方法［9］。我国开展世界首例慢乙型肝炎路线图治疗临床研究（EFFORT-Ⅱ），引入LdT优化治疗方案，对24周获得早期应答者（HBV-DNA＜300 copies/ml）继续单药治疗，未获得早期应答者（HBV-DNA＞300 copies/ml）加用阿德福韦酯（ADV）联合治疗，从而提高临床疗效，并降低耐药率［10］。

我国慢性乙型肝炎患者数量众多，经济能力差异大。在当前提倡“精准医疗”的大背景下，如何合理利用医疗资源，提供有效且经济的个体化治疗方案，对于完善疾病管理和降低患者及社会经济负担具有重要意义。本研究旨在通过比较LdT优化治疗与ETV常规治疗的费用差异评估不同治疗方案的经济性，从而为临床探讨慢性乙型肝炎个性化治疗提供循证支持。

1 资料与方法

1.1 预算影响模型（BIM）构建 根据临床研究结果，LdT优化治疗组在治疗 24周后经评估达到HBV-DNA＜300 copies/ml的早期应答患者继续使用LdT单药治疗至104周，若期间出现耐药则加用ADV联合治疗；24周HBV-DNA≥300 copies/ml的非早期应答患者，则加用ADV联合治疗至104周。ETV常规组则采用 ETV单药治疗，出现耐药时加用ADV进行联合治疗。根据2015版慢性乙型肝炎防治指南“NAs总疗程至少4年，达到HBV-DNA低于检测下限、谷氨酸转氨酶（ALT）复常、乙型肝炎E抗原（HbeAg）血清学转换后再巩固治疗至少3年可考虑停药”的推荐意见［11］，假设两种治疗方案治疗两年后满足停药条件的患者继续治疗3年至第5年，其余患者则继续当前治疗至第5年。

1.2 专家咨询 对临床专家进行访谈，以论证模型结构、假设的合理性及了解长期用药疗效的变化，最终确定的简化BIM模型图见图1。基于模型，利用Excel软件进行模型编程和数据录入，测算每例患者5年抗病毒用药成本。

图1　 简化模型结构图

1.3 数据来源 模型所需要的数据主要包括两种疗法的效果数据和每种药品的价格。LdT优化治疗组疗效数据来源于国内多中心临床研究（NCT00962533）［10］。ETV常规治疗组疗效数据取自G.B.Yao（姚光弼）等［12］2010年发表的恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎HBeAg阳性患者的临床研究数据。从发表的临床研究中提取LdT治疗24周早期应答率（HBV-DNA低于下限比例）、104周两种方案的HBeAg转换率和耐药率数据，并通过发表数据计算出 104周两种疗法继续治疗的患者比例纳入模型（表1）。

表1　 两种疗法的临床效果数据

LdT（NVS）、原研 ETV（BMS）和原研ADV （GSK）的价格数据，则来源于华招医药网发布的各地2014年药品平均中标价［13］，各种药品的单一、联合使用的日均价格见表2。

表2　 两种不同用药方案的药品价格（元）

2 结果

2.1 预算影响分析 BIM模型关于两种不同疗法治疗慢性乙型肝炎患者的5年预算结果显示，LdT优化治疗组略低。LdT优化和ETV常规疗法下每例患者5年的药品费用预算分别为71 269.27元和73 562.29元，两组差额为-2293.02元，显示以LdT为基础的优化疗法比ETV常规疗法治疗慢性乙型肝炎患者的成本略低（图2）。

图2　 两种不同疗法治疗中国慢性乙型肝炎患者的5年成本预算

2.2 敏感性分析 根据本研究中各类药品在国内可能降价的现实，将三种药品均降价5%后进行单因素敏感性分析。在三种药品均降价5%后，运用LdT优化治疗和ETV常规疗法治疗的慢性乙型肝炎患者5年的药品费用预算分别为67 705.81元和69 904.60元，两组差额为-2198.79元，替比夫定优化疗法仍然具有成本优势。由于LdT优化疗法是在单药基础上增加了与ADV的联合治疗，因此ADV价格对优化治疗药品费用影响较大。假设原研ADV降价约30%，则两种疗法的5年预算分别为63 681.52元和73 562.29元，两组差额为-9880.77元，此时优化疗法对慢性乙型肝炎患者的效益更大。

3 讨论

替比夫定可快速有效地抑制HBV复制并具有高血清学转换率，ADV与其他抗病毒药物无交叉耐药位点，与LdT联用可达到优势互补，且有良好的安全性，并能大幅降低耐药率［14］。LdT优化治疗在单药治疗24周时对患者HBV-DNA水平进行评估，根据患者早期应答表现决定后续针对性治疗方案。结果显示，LdT优化疗法所有患者总的HBeAg转换率和耐药率分别为23.7%、2.7%［10］，而ETV组分别为21.0%和1.4%［12］，因此LdT优化治疗方案与ETV常规单药治疗整体疗效接近。

预算影响模型分析结果显示，LdT优化治疗与ETV单用相比药品成本略低，每患者年均可节省药品支出 459元，在一定程度上能减轻以自付为主的慢乙型肝炎患者的用药负担。考虑到我国庞大的慢乙型肝炎人群数量，LdT优化治疗也能从整体上节约社会的医疗资源消耗。敏感性分析结果显示，随着药品价格的下降，LdT优化疗法的成本优势较为稳定。

本研究也存在一定的局限性：①研究只测算了治疗慢性乙型肝炎药品费用的预算影响，没有对整体医疗费用进行分析。②由于缺乏LdT优化治疗与ETV常规单药治疗头对头的临床研究数据，难以对两种疗法的临床疗效进行直接比较。另一方面由于G.B.Yao（姚光弼）等［12］研究报道的是第96周ETV治疗慢性阳性乙型肝炎患者的疗效水平，而本研究模型代入的是104周数据。使用96周临床疗效数据纳入模型可能会一定程度低估了ETV常规治疗组的临床疗效。然而，纳入模型的两项临床研究都是针对中国人群的多中心三期临床试验，且患者纳入标准和基线条件较为一致，是目前可获得较为权威且具有可比性的数据来源。③目前尚未有两种疗法的5年临床效果权威数据报道，因此模型在基于专家意见的基础上假设两种疗法 3～5年后续治疗疗效与第2年保持一致。此外，尽管ETV和ADV在我国有大量的仿制药品，价格差异巨大，但考虑到我国药品一致性评价尚未普及，不同厂家品种的质量与疗效难以确定，因此研究中仅纳入原研药品的疗效和价格数据。

专家估计我国每例慢性乙型肝炎患者年均直接费用为21 824元，其中直接医疗费用占94.5%，占人均年收入的175.13%、家庭收入的102.18%［15］。由于目前医疗保险门诊统筹尚未普及，长期门诊抗病毒用药治疗成为慢乙型肝炎患者经济负担的主要来源［16］。本研究从患者角度出发，评估单一患者采用两种口服核苷（酸）类似物（Nas）治疗方案的5年疗效和费用差异，发现LdT优化治疗与ETV常规治疗相比，疗效相似且费用略低，为临床上基于患者疾病和经济情况制订精准化、个体化治疗方案提供更多选择。

参考文献

［1］ WHO.Hepatitis B.Available from：URL：http：//www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs204/en/［EB/OL］.WHO，2015.

［2］ Lu FM，Zhuang H.Management of hepatitis B in China［J］.Chin Med J（Engl），2009，122（1）：3-4.

［3］ Zhang H，Chao J，Zhu L，et al.Direct economic burden and influencing factors in patients with hepatitis B virus related diseases in Jiangsu，China［J］.Asia Pac J Public Health，2015，27（2 Suppl）：41-48.

［4］ 马起山，邹宇华，张顺祥，等.广州市乙型肝炎相关疾病直接经济负担及其影响因素分析［J］.中国预防医学杂志，2011，22（5）：383-386.

［5］ 乔富宇，吴明.北京市西城区乙肝病毒感染相关疾病直接经济负担研究［J］.首都公共卫生，2011，5（6）：247-251.

［6］ 亚太肝病学会慢性乙型肝炎治疗共识工作组.亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）［J］.临床肝胆病杂志，2012，28（8）：6-7.

［7］ Dienstag JL.Benefits and risks of nucleoside analog therapy for hepatitis B［J］.Hepatology，2009，49（5 Suppl）：112-121.

［8］ 梁月兰，黄春新.治疗慢性乙肝新药—— 素比伏（替比夫定片）［J］.中南药学，2007，5（3）：285-287.

［9］ Keeffe EB，Zeuzem S，Koff RS，et al.Report of an international workshop： roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（8）：890-897.

［10］ Jian Sun，Qing Xie，Deming Tan，et al.The 104-Week Efficacy and Safety of Telbivudine-Based Optimization Strategy in Chronic Hepatitis B Patients： A Randomized，Controlled Study［J］.HEPATOLOGY，2014，59（4）：1283-1292.

［11］ 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）［S］.北京，2015.

［12］ G.B.Yao，H.Ren，D.Z.Xu，et al.Virological，serological and biochemical outcomes through 3 years of entecavir treatment in nucleoside-naive Chinese chronic hepatitis B patients［J］.Journal of Viral Hepatitis，2010，17（Suppl.1）：51-58.

［13］ http：//news.emed.cc/DataCenter/DataCenterHome.aspx［EB/OL］.华招医药网.

［14］ 姚娜，汪春，付于卓，等.替比夫定单用及其联合阿德福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者的临床观察［J］.中华肝脏病杂志，2015，23（4）：250-253.

［15］ 杨思嘉，董红军.慢性乙型病毒性肝炎及其相关疾病直接经济负担研究［J］.浙江预防医学，2015，27（1）：1-5.

［16］ 何焕荣.慢性乙肝患者的医疗困境与医疗保险中的慢性病管理［D］.北京：清华大学，2006.

1中山大学药学院医药经济研究所，广东广州 510275

2上海盛特尼医药科技有限公司，上海 200030

3复旦大学药物经济研究与评价中心，上海 200000

【中图分类号】R512.6+2；R956

【文献标志码】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.07.003

通信作者：陈文，E-mail：wenchen@fudan.edu.cn

Budget Impact of Telbivudine Optimizing Treatment Versus. Entecavir Therapy in the Management of Chronic Hepatitis B Patients in China

Xuan Jianwei Yang Fan Chen Wen

【Abstract】Objective To provide evidence-based support for effective and economic clinical decisions on chronic hepatitis B treatment of HBeAg positive patients by comparing the 5-year budget impact of Telbivudine-based （LdT）optimization therapy with Entecavir （ETV） monotherapy from the payer's perspective.Methods A budget impact model was developed to predict the 5-year budget of two different therapies.Efficacy indicators included treatment response，HBeAg seroconversion and drug resistance rates reported from multi-center clinical trial of Chinese population.Drug expenses were calculated using average bidding prices of original drugs in different places. Sensitivity analysis was carried out on drug prices to test the stability of the model.Results The 5-year treatment costs of Telbivudine-based optimization therapy and entecavir monotherapy was RMB 71，269.27 and RMB 73，562.29， respectively.ConclusionsCompared with ETV monotherapy，Telbivudine-based optimization treatment is a relatively cheaper alternative with comparable clinical efficacy for CHB patients in china.

【Key words】Telbivudine；Entecavir；Optimization therapy；Chronic hepatitis B；Budget impact model