急性缺血性脑卒中血管再通治疗策略与展望*

季一飞　陈历

(川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院神经内科， 四川 南充 637000)

·专家述评·

急性缺血性脑卒中血管再通治疗策略与展望*

季一飞陈历

(川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院神经内科， 四川 南充 637000)

【摘要】急性缺血性脑卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS)是指由于脑的供血动脉(颈动脉或椎动脉系统)狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。AIS的治疗方法很多，有卒中单元、溶栓治疗、抗血小板治疗、抗凝治疗等。但是尽快再通闭塞血管、恢复脑组织供血仍是最直接、最有效的方法。本文就AIS血管再通治疗策略(静脉溶栓、动脉溶栓、血管内机械取栓治疗)与展望做一述评。

【关键词】急性缺血性脑卒中；溶栓治疗；血管内治疗；机械取栓

执行编委简介：季一飞，副教授/副主任医师，硕士生导师。2008年7月毕业于四川大学华西临床医学院获神经病学博士学位，2006年7月～2007年1月赴美国约翰·霍普金斯大学神经科学系做访问学者；2008年7月～2011年6月在浙江大学医学院神经生物学系、神经科学研究所、卫生部医学神经生物学重点实验室做博士后研究，参与包括国家重点基础研究发展计划(973计划)课题、国家自然科学基金等多项课题。 2012年作为负责人申请到国家自然科学基金1项和四川省科技厅应用研究项目1项。2012年晋升为副教授，2013年晋升为副主任医师，2013年起任南充市中心医院神经内科副主任，分管教学和科研工作。先后发表《Nature Neuroscience》《Developmental Cell》《Biochemical and Biophysical Research Communications》《GLIA》等SCI及中文核心期刊论文10余篇。现兼任四川省医学会老年病学专委会委员，四川省神经病学专委会痴呆与认知障碍学组委员，四川省医师协会神经内科医师分会青年委员，第十一批四川省学术与技术带头人后备人选及《西部医学》杂志编委。E-mail: jiyifei-2003@163.com。

脑卒中是世界上第二位最常见的死亡原因和主要的致残原因。在中国大陆，首次卒中年发病率为116～219/10万人，每年新发卒中约为150～200万人。据2005年的官方数据显示，卒中年死亡率在城市约为116.63 /10万人，在农村为111.74 /10万人，是城乡第2个最常见的死亡原因[1]。而2008年全国第三次居民死因调查发现，脑血管病已跃居为城乡居民第1位死因。我国卒中死亡率高于欧美国家4～5倍，是日本的3.5倍，甚至高于泰国、印度等发展中国家。脑卒中也是致残率很高的疾病，约有四分之三的卒中幸存者不同程度的丧失劳动能力，重度致残者约占40%。用于卒中的医疗费用占全世界总医疗费用支出的2%～4%，在工业化国家甚至超过4%[2]。在我国，每年用于治疗脑血管病的费用估计约120多亿元，再加上各种间接经济损失，每年因本病的总支出近200亿元，给国家和众多家庭造成沉重的经济负担[3]。脑卒中分为缺血性卒中和出血性卒中，而缺血性卒中占所有卒中的43.7%～78.9%[1]，因此成为研究者关注的重点。目前治疗急性缺血性脑卒中的方法很多，包括卒中单元、溶栓治疗、抗血小板治疗、抗凝治疗等。但是尽快再通闭塞血管、恢复脑组织供血仍是最直接、最有效的方法。故血管再通是治疗缺血性脑卒中的一个重要理念和方法。

1静脉内溶栓治疗

为了改善急性缺血性脑卒中的预后，提高生存率，各国的医务工作者进行了多项临床研究。图1是各时期进行的AIS静脉内治疗的临床研究。

图1各时期进行的AIS静脉内治疗的临床研究

Fig. 1Clinical study on the intravenous treatment of AIS in each period

1995年，美国国立神经病和卒中研究院(The National Institutes of Neurological Disorders, NINDS)的rt-PA试验结果首次揭示，在发病3小时内使用rt-PA(0.9mg/Kg)治疗急性脑梗死能使患者获益[4]。两组均为中等严重程度卒中患者，美国国立卫生研究院卒中量表评分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)14～15分，主要终点指标为24小时恢复或NIHSS下降4分，治疗组为31%(NIHSS评分8分)，对照组为20%(NIHSS评分12分)。其他指标中，3个月的功能结局完全或接近完全恢复在溶栓组为50%，对照组为38%，两组差异有统计学意义(P=0.033)。安全性方面，溶栓治疗的症状性出血率为6.4%，对照组为0.6%，两组差异亦有统计学意义(P<0.001)。但两组间30、90天的病死率并无差异。这是溶栓治疗的里程碑，达成了静脉溶栓治疗的全球共识，即在3小时范围内溶栓治疗有效。

但是3小时的溶栓治疗时间窗限制了溶栓治疗的广泛应用，临床上只有少数患者(通常是1%～3%)能接受溶栓治疗，因此扩大溶栓治疗时间窗可使更多的患者获益，一度成为研究的热点。但是欧洲急性脑卒中协作组研究(ECASSⅠ和ECASSⅡ)观察起病6小时的静脉rt-PA溶栓未获得阳性结果[5，6]。虽然NINDS、ECASS和ATLANTIS研究(rt-PA溶栓治疗缺血性脑卒中的非介入疗法)亚组分析发现，脑卒中发病3～4.5小时后rt-PA溶栓可以获得一定效果,但没有直接证据[5-7]。

2008年，德国Werner Hacke 教授主持完成的欧洲急性卒中协作研究(ECASS-Ⅲ的结果在第6届世界卒中大会宣布和《新英格兰》杂志同时发表，证实rt-PA静脉溶栓治疗对于发病3～4.5小时的急性缺血性卒中患者仍然是一种安全有效的治疗[8]。

ECASS-Ⅲ试验是一多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照研究，纳入发病后3～4.5小时的缺血性卒中患者，分为rt-PA(n=418)溶栓组和安慰剂组(n=403)，给药方案为rt-PA 0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)，10%作为初始剂量静脉推注，其余的持续1小时静脉滴入。起初限制在发病4小时内的脑卒中注册患者后来被增加到4.5小时时间窗内(中位治疗数为4小时)。试验的排除标准包括80岁以上、基线NIHSS评分﹥25、正在口服抗凝剂和同时有既往卒中和糖尿病的患者。ECASS-Ⅲ中主要疗效结果为治疗后90天的mRS 0～1的发生率，rt-PA组为52.4%，比安慰剂组(45.2%；OR1.34，95%CI为1.02～1.76；风险比OR1.16，95%CI为1.01～1.34，P=0.04)显著增多。在ECASS-Ⅲ中，虽然安慰剂组死亡率比溶栓组更高，但没达到统计学差异。

3～4.5小时时间窗给予rt-PA治疗并未发生额外死亡风险。未增加出血风险(SICH发生率为7%，NINDS发生率为6.4%)。作为急性缺血性脑卒中的首选溶栓治疗方案，临床上只有尽早进行溶栓治疗才能更有效地改善神经功能。

我国“九五”攻关课题“急性缺血性脑卒中6小时内的尿激酶静脉溶栓治疗”试验分为2个阶段，结果显示，6小时内采用尿激酶溶栓相对安全、有效，并确定了尿激酶静脉溶栓使用剂量为100万～150万IU[9，10]。因此，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010)》推荐：①对缺血性脑卒中发病3小时内(Ⅰ级推荐，A级证据)和3～4.5小时(Ⅰ级推荐，B级证据)的患者，应根据适应证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。使用方法：rt-PA 0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注1小时，用药期间及用药24小时内应严密监护患者(Ⅰ级推荐，A级证据)。②发病6小时内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rt-PA可考虑静脉给予尿激酶，应根据适应证严格选择患者。使用方法：尿激酶100万～150万IU，溶于生理盐水100～200 ml，持续静脉滴注30 min，用药期间严密监护患者(Ⅱ级推荐，B级证据)。

2动脉内治疗

动脉溶栓使溶栓药物直接到达血栓局部，相比于静脉溶栓，理论上血管再通率应高于静脉溶栓，药物剂量低，出血风险降低，且能立即造影证实再通。缺点是准备时间比静脉溶栓长，需与介入放射医师合作，花费高，可能带来动脉损伤。各时期进行的AIS动脉内治疗的临床研究见图2。

图2各时期进行的AIS动脉内治疗的临床研究

Fig.2Clinical study on the intra-arterial treatment of AIS in each period

1997年进行、1998年报道的PROACT I试验是一项随机、安慰剂对照研究，40例急性大脑中动脉(MCA)闭塞患者在6小时内动脉应用6mg尿激酶原，治疗组再通率为57%，对照组为14%；出血或临床恶化治疗组为15%，对照组为7%，两组患者均静脉应用了肝素[11]。

1999年报道的PROACTⅡ试验采用多中心随机试验，验证了6小时内动脉应用尿激酶原对MCA再通的效果[12]。180例患者随机分为两组，分别接受动脉内应用肝素或动脉内应用肝素加9 mg尿激酶原(2小时内缓慢静脉滴注，即使再通也注射到最大剂量)，结果表明，治疗组再通率为65%，对照组为18%(P=0.001)；3个月时神经功能良好(mRS 0～2分)者治疗组明显好于对照组(40%vs25%，P=0.04)；24小时内出血及临床恶化者，治疗组为10%，对照组为2%(P=0.06)；病死率治疗组为25%，对照组为27%，两组相当。研究结果表明，急性MCA闭塞的脑卒中患者6小时内动脉应用尿激酶原溶栓有效。

MELT试验采用尿激酶对MCA闭塞局部动脉溶栓治疗，该试验在日本实施，采用6小时内动脉内推注尿激酶，首先推注120 000 U，总剂量600 000 U，部分再通和完全再通达到74%，3个月神经功能良好(mRS 0～2分)者明显好于对照组(49.1% vs 38.6%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。mRS 0～1分的患者治疗组为42.1%，明显好于对照组(22.8%，P=0.045)；3个月病死率治疗组为5.3%，对照组为3.5%，两组相当；症状性脑出血两组相当(治疗组为9%，对照组为2%)[13]。因为rt-PA在该试验正在进行时得到日本批准，因此试验在纳入114例患者后终止。

3血管内机械取栓治疗

上面几项研究表明，动脉溶栓能改善3个月临床预后，虽然再通率较高，但是完全再通率仍很低，MELT研究为5%[13]，PROACT II研究为18%[12]。于是研究人员考虑通过直接机械取栓是否能提高再通率。机械取栓装置因为具有以下诸多的理论上的优点而获得了广泛的关注：迅速再通血管，更低的出血转化率及卒中介入时间窗可延长，让更多的患者获益[14]。

然而2013年发表的研究结果显示，3项评估血管内机械取栓治疗AIS的试验IMS Ⅲ、血栓切除术治疗卒中的机械取栓和再通研究(Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE)与AIS血管内治疗相比较，静脉内rt-PA溶栓治疗(Best Fast-track Endovascular Treatment vs Standard Intravenous Alteplase for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESISI EXPANSION)均未显示血管内取栓治疗比单纯静脉溶栓治疗更优[15-17]。其原因可能是：①采用的影像学方法没能筛选出可能获益的病人。②从症状发生到治疗的时间延误较长。③使用的是较老一代的取栓设备，如MerciTM或PenumbraTM设备。④可能与操作人员的取栓技术水平不熟练有关系。上面3项研究结果的发表，使得急性缺血性脑卒中血管内取栓治疗在2014年进入了寒冬。2014年底到2015年初，四大血管内治疗研究大获全胜：荷兰的血管内治疗AIS的多中心随机临床试验(Multicenter Randomized CLinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN)结果的发表，以及前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗强调最短化计算机断层扫描(computed tomography，CT)至再通时间临床试验(Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times，ESCAPE)、延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验(EXtending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological5Deficits with Intra-Arterial Therapy，EXTEND-IA)、血管内机械取栓作为AIS血管内主要治疗试验(SolitaireTM with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT PRIME)结果的发表，均显示血管内治疗比标准内科治疗包括静脉溶栓治疗显著获益[18-21]。

MR CLEAN试验由荷兰的研究者完成，是前瞻性多中心随机对照研究，第一个显示出血管内治疗与标准内科治疗相比显著获益[18]。该研究纳入了500例卒中发病6小时内经计算机断层扫描血管造影(computed tomography angiography，CTA)证实的前循环大血管闭塞且美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分≥2分的患者，随机分为标准内科治疗或标准内科治疗+血管内治疗组，血管内治疗患者97%使用支架取栓装置(但无一放置支架)，主要终点为90天mRS。结果显示血管内治疗组在24小时再通率较高(80% vs 32%)，1周时梗死体积的中位数较小(49 ml vs 80 ml)，并且3个月的mRS评分更好(mRS 0～2分，33% vs 19%)，见表1。这项研究的阳性结果非常显著，血管内治疗明显提高了再通率、再灌注程度以及良好的神经功能预后。

接着进行的ESCAPE、EXTEND-IA、SWIFT PRIME 3项试验均显示出相似的结果：血管内治疗相比常规内科治疗均显示能明显获益，并且这3项试验均因中期结果分析显示血管内治疗能明确获益而提前终止试验。

表1　4大血管内介入治疗疗效比较(×10-2)

4小结与展望

急性缺血性脑卒中的血管再通治疗包括静脉溶栓、动脉溶栓、血管内机械取栓等在内的桥接治疗，最大可能地使血管再通，改善神经功能预后。但是在实际操作中，还有很多地方有待改进。

4.1首先要加强宣传教育，提高患者和家属对急性缺血性脑卒中的认识。如突然出现面瘫、偏侧肢体无力或感觉障碍、失语等症状时，要立即拨打120急救。

4.2建立完善、高效、反应迅速的120急救和交通系统。中国的交通拥堵严重，特别是上下班高峰时段，常常使120急救车出行受阻，并且现在还没有建立起遇见120急救车，就主动让道的反应机制，这可能需要政府出面主导、交通管理者、宣传部门等多部门参与才能建立。国外一些医院甚至采用直升飞机运送病人，我们国内也可以借鉴，以尽量缩短院前急救时间，“时间就是生命”，“时间就是大脑”。

4.3加强对急救人员的培训，提高急救人员对急性缺血性脑卒中的识别与院前处理能力。争取在院前完善对病史的采集，确定发病时间，监测生命体征，完善血糖、心电图等检测，通知医院提前准备。

4.4对符合急性缺血性脑卒中诊断的，进入脑梗塞绿色通道。完善各项检查，对于符合静脉溶栓，而无禁忌症的患者，及时行静脉溶栓；对符合动脉内机械取栓而无禁忌症的患者，及时行血管内机械取栓治疗，或者采用包括静脉溶栓在内的桥接治疗，不能因为选择行血管内机械取栓治疗而放弃或者延误静脉内溶栓治疗的时机。

4.5延长治疗时间窗。目前对于急性缺血性脑卒中的血管内机械取栓治疗时间窗在前循环定为8小时，对后循环系统，由于后循环脑梗塞的风险很大，暂定为24小时。这个时间窗虽然比静脉溶栓、动脉溶栓治疗时间窗要长些，但是仍然有很多病人错过了这个时间窗而无法接受血管内机械取栓治疗，特别是前循环，因此延长血管内机械取栓治疗的时间窗，将是今后研究的热点。

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Research progress of recanalization therapy for acute ischemic stroke

JI Yifei, CHEN Li

(DepartmentofNeurology,NanchongCentralHospital，TheSecondClinicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】Acute ischemic stroke(AIS) refers to the brain blood supply arteries(carotid or vertebral artery system) stenosis or occlusion, caused the floorboard of the brain tissue necrosis. There are many AIS treatments: stroke unit, thrombolytic therapy, antiplatelet therapy, anticoagulation, etc. But, as soon as possible to recanalize the block arteries and recover brain tissue is still the most direct, and effective way. In this paper, we will focus on the strategy and prospect of AIS recanalization therapies: intravenous thrombolysis, intra-arterial thrombolysis, intravascular thrombectomy through devices and make a review.

【Key words】Acute ischemic stroke; Thrombolytic therapy; Intravascular therapy; Thrombectomy through devices

基金项目：国家自然科学基金(81271317)，四川省科技厅课题(2012JY0043)

【中图分类号】R 743.3

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.002

(收稿日期：2015-12-29； 编辑： 母存培)