左乙拉西坦、托吡酯对癫痫部分性发作疗效及认知功能的影响①

和　梅，寇传玉，和　廿，徐晓艳，贾丽娜，李培育，杨　慧，关雪莲，侯丽醇

(1.佳木斯大学附属第一医院神经内科，黑龙江 佳木斯 154003；2. 北安市五官医院内科，黑龙江 北安 164000；3.佳木斯市中心医院神经内科，黑龙江 佳木斯 154002)



左乙拉西坦、托吡酯对癫痫部分性发作疗效及认知功能的影响①

和梅1，寇传玉1，和廿2，徐晓艳1，贾丽娜3，李培育1，杨慧1，关雪莲1，侯丽醇1

(1.佳木斯大学附属第一医院神经内科，黑龙江 佳木斯 154003；2. 北安市五官医院内科，黑龙江 北安 164000；3.佳木斯市中心医院神经内科，黑龙江 佳木斯 154002)

摘要：目的：新型抗癫痫药左乙拉西坦、托吡酯单药治疗癫痫部分性发作临床疗效研究及对认知功能的影响。方法：将90例癫痫部分性发作的患者先采用蒙特利尔认知评估量表(MOCA)进行认知功能的评估，然后采用随机、双盲的方法，分成3组： A组：左乙拉西坦治疗组30例：B组：托吡酯治疗组30例：C组：卡马西平对照组30例：观察用药24周后各组间临床癫痫控制率、脑电图的改善、不良反应及MOCA的评分变化。结果：①临床疗效: 3组临床疗效相比较无统计学意义(P>0.05)，但癫痫完全控制无发作率B组明显低于A组及对照组，有统计学意义(P<0.05);②脑电图的改善：脑电控制率B组明显低于A组及C组(P<0.05);③认知功能的影响：癫痫后认知功能障碍的发生率为35.6%。A组MOCA评分与B组比较，提高有显著差异 (P<0.05);④不良反应：A组与B组相比，不良反应发生率低(P<0.05)。结论：癫痫后认知功能障碍的发生率较高。新型抗癫痫药物左乙拉西坦、托吡酯在控制癫痫部分性发作方面均有较好疗效，但是不良反应发生率托吡酯较左乙拉西坦高；在改善认知功能方面，托吡酯疗效不如左乙拉西坦。

关键词：癫痫部分性发作；癫痫后认知功能障碍；左乙拉西坦；托吡酯

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征[1]，以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征，是发作性意识丧失的常见原因。目前癫痫的治疗主要以药物治疗为主[2]，而传统的抗癫痫药物副作用较大[3]，易导致患者认知功能损害，如何选择合理有效的抗癫痫药物，提高疗效，减轻癫痫本身及药物对认知功能的损害是临床医生追求的目标。

1资料与方法

1.1一般资料

2012-06～2014-06我院门诊及住院患者共有121例，其中23例失访，8例使用可能影响实验结果的其他外来药物，最后完成用药随访的病例共90例。其中男42例，女48例，年龄16~65岁，平均(41±24)岁，病程3月～2.7年。

1.2研究方法

凡是符合“1981年国际抗癫痫联盟公布的癫痫发作分类及诊断要点”的癫痫部分性发作的诊断标准的患者即可入组：即脑电图和发作的最初症状学提示发作起于一侧，没有意识丧失。对符合入组条件的患者先进行脑电图检查、神经心理学检查，采用蒙特利尔认知评估量表(MOCA)进行认知功能的评估。将患者采用随机、双盲的方法分成三组：A组：左乙拉西坦治疗组， B组：托吡酯治疗组，C组：卡马西平对照组。

1.3治疗方法

A组：给予左乙拉西坦(比利时UCB S.A.公司，规格为每片500mL)口服治疗，起始量每次500mg，每日二次，随后每两周加量500mg，直至维持剂量每次1500mg,每天二次；

B组：给予托吡酯(西安杨森制药有限公司生产，商品名妥泰，规格为每片50mg)第一周给予每晚口服50mg开始，口服一周，随后，每周增加剂量50~100mg，分2次服用。逐渐加至有效剂量400mg，分2次服用；

C组：给予卡马西平口服治疗(上海三维制药有限公司生产，规格为每片200mg)，起始量卡马西平给予100mg，每日2次，每日增加剂量100~200mg，分2次服用，逐渐加至有效剂量，监测血药浓度，维持血药浓度在正常范围4～12μg.mL-1。各组药物均在4周内加至维持治疗量

停药标准：①严重不良反应；②用药中出现其它严重疾病；③病人或家属要求停药；④无效。

1.4统计学方法

2结果

2.1临床疗效

见表1。

表1　各组用药24 周后临床疗效比较[n(%)]

注：与对照组相比较，χ2=0.18，﹡P>0.05 ，﹡﹡P>0.05，﹟﹟P>0.05, 均无统计学意义； 与对照组比较，χ2=4.10，﹟P<0.05，有统计学意义。

2.2脑电图改变

见表2。

2.3不良反应

见表3。

表2　各组用药24周后脑电图改善比较[n(%)]

注：与对照组相比较，χ2=1.05，﹡P>0.05 ，﹡﹡P>0.05，﹟﹟P>0.05,均无统计学意义；与对照组比较，χ2=4.15，﹟P<0.05，有统计学意义。

表3　各组前4周及维持治疗期间不良反应比较(%)

注：与对照组相比较，χ2=1.23，﹡P>0.05 ，﹟P>0.05，﹟﹟P>0.05,均无统计学意义；与对照组比较, χ2=4.35，﹡﹡P<0.05，有统计学意义。

2..4认知功能改变

见表4。

表4　24周后，各组MoCA评分和比较

注：与对照组相比较，t=3.268,﹡P<0.05,有统计学意义；与对照组比较，t=4.785,﹡﹡P<0.05，有统计学意义;A组与B组比较，t=5.324, P<0.05，有统计学意义。

3讨论

癫痫患者部分伴有认知功能障碍，根据国内学者报道[4]，成年癫痫患者中有29.6%的患者智商低于正常值下限，其中19.3%有智力障碍。左乙拉西坦(LEV)属于吡咯烷酮衍生物，它是一种新型抗癫痫药物，具有广谱、起效迅速的抗癫痫活性，目前已在欧美和国内广泛使用。其口服绝对生物利用度接近100%,不受食物影响，且代谢不依赖于肝脏，主要从肾脏排出，是较为安全的药物。吸收程度不依赖于药物剂量，1h内可达血浆峰值浓度，血浆半衰期为6~8h，24~48h就可达到稳态血药浓度[5]。近年来有研究提示左乙拉西坦抗癫痫的作用位点可能是脑内突触囊泡SV蛋白的亚SV2A[6]。有学者行动物实验显示：被敲除SV2A基因的鼠因神经元传导异常可能出现严重癫痫发作[7],考虑癫痫发作与SV2A有关。

托吡酯是吡南果糖氨基磺酸酯化合物，其商品名为妥泰，也是一种新型抗癫痫药物。是有多重抗癫痫作用机制，是一种单糖，作为单药治疗和添加治疗对部分性发作、原发性全面性发作、继发性全面性发作都有明显疗效[8]。托吡酯口服吸收完全迅速，100mg单剂口服2h达峰血药浓度，与血浆蛋白结合率比较低(13%~17%),从肾脏排出80%以上，其生物利用度为80%,托吡酯和有肝酶诱导作用的抗癫痫药联用时有相互影响[9]。托吡酯不但可以作为癫痫的添加治疗，还可以作为新发癫痫的首选药物。

本研究结果显示：服药24周后，治疗B组托吡酯组癫痫完全控制率4例(13.3%)低于对照组C组卡马西平组8例(26.7%)和治疗A组左乙拉西坦9例(30.0%)，有统计学差异(P<0.05)；癫痫控制有效率各组之间均无统计学差异(P>0.05)。治疗24周后，脑电图缓解率无统计学差异(P>0.05)；脑电图控制率治疗组B组托吡酯组6例(20.0%)明显低于治疗A组左乙拉西坦组12例(40.0%)及对照组C组卡马西平组13例(43.3%)，有统计学意义(P<0.05)。服药24周后，不良反应发生率：治疗A组左乙拉西坦组为16.7%,低于治疗B组托吡酯组43.3%及对照组C组卡马西平组56.7%，有统计学差异(P<0.05)。

本研究采用MoCA认知功能评价量表，结果表明癫痫部分性发作后患者的认知功能障碍发生率较高，为35.6%。服药前各组MoCA各项评分结果无统计学差异(P>0.05)。服药24周后，MoCA评分结果显示：左乙拉西坦组患者较用药前MoCA平均评分提高1.65；与对照组比较有统计学意义(P<0.05)。托吡酯组患者较用药前MoCA平均评分降低1.85，与对照组比较有统计学意义(P<0.05)。左乙拉西坦组患者MoCA平均评分提高，主要表现在语言流利度和注意力等方面，这与Piazzin等[10]进行的研究结果是一致的。托吡酯组患者MoCA平均评分降低，主要表现在语言和记忆方面，这与Baeta[11]等进行的研究结果是一致的。结果说明，左乙拉西坦与托吡酯对癫痫控制有效率方面均有较好疗效，而在癫痫完全控制率上，左乙拉西坦的作用强于托吡酯的作用；左乙拉西坦与托吡酯均能改善患者脑电图，但左乙拉西坦起效更早，且更具有优势；左乙拉西坦不良反应少；左乙拉西坦对认知功能有一定改善作用，而托吡酯对认知功能有轻度负性影响。

参考文献:

[1]徐妍，和梅，庞斌,等.环孢素A对戊四氮致痫过程中大鼠海马GFAP的干预研究[J].黑龙江医药科学，2007,30(4)：5-6

[2]和梅，张瑶，关雪莲,等.红景天苷与脑源性神经营养因子联合对NSCs定向分化及对癫痫影响[J].黑龙江医药科学，2011,34(6)：47-48

[3]和梅，王秀萍，汪麟.维生素E辅助左乙拉西坦治疗癫痫患者的临床疗效观察[J].黑龙江医药科学，2013,36(4)：10-11

[4]洪震，黄茂盛，王蓓. 癫痫患者的认知功能状况分析[J].临床神经电生理学杂志，2002,11:88-90

[5]刘智胜，王芳琳，胡家胜.左乙拉西坦治疗小儿癫痫的疗效和安全性分析[J].中国实用儿科杂志，2009，24(3):45-46

[6]Lynch BA,Lambeng N, Nocka K,et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug Levetiracetam [J].PNAS,2004，101(26):9861-9866

[7]Steinhoff BJ,Trinka E, Wieser HG,et al.Levetiracetam in patients with refractory epilepsy:results of the SKATE trial in Austria, Germany and Switzerland[J]. Seizure, 2005; 14(7): 490-496

[8]Kanner AM,Wuu J, Faught E,et al. A Past psychiatric history may be a risk factor for topiramate-related psychiatric and cognitive adverse events[J].Epilepsy Behav,2003,4(5):548-552

[9]赵忠新，黄坚.抗癫痫新药托吡酯临床应用研究进展[J].中国新药与临床杂志,2001,21(1):65-67

[10]Piazzini A,Chifari R,Canevini MP,et al.Levetiracetam:an improvement of attention and of oral fluncy in patients with partial epilepsy [J].Epilepsy Res,2006,68(3):181

[11]Baeta E,Santana I,Castro G,et al.Cognititive effetects of therapy with topiramate in patients with refractory pilepsy[J].Epilepsia,2000,41(9):1167

(收稿日期：2015-11-24)

中图分类号：R742.1

文献标识码：B

文章编号：1008-0104(2016)01-0011-02

作者简介：和梅(1962~)女，黑龙江北安人，硕士，主任医师，硕士研究生导师。通讯作者：寇传玉(1971~)女，黑龙江鹤岗人，在读硕士研究生。E-mail:kuchuangyu1971@163.com。

基金项目：黑龙江省卫生厅科研课题，编号：2012-206。